{"id":84161,"date":"2008-10-01T00:00:00","date_gmt":"2008-10-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2008\/10\/01\/aliados-inesperados-3\/"},"modified":"2017-06-13T18:33:11","modified_gmt":"2017-06-13T21:33:11","slug":"aliados-inesperados-3","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/aliados-inesperados-3\/","title":{"rendered":"Aliados inesperados"},"content":{"rendered":"

\"\"Laura Davi\u00f1a<\/span><\/a>Los ratones sienten visiblemente dolor cuando reciben inyecciones de una sustancia irritante en las patas. Se lamen sus miembros hinchados y evitan usarlos para caminar, una reacci\u00f3n que no causa asombro a quienes ya han sentido inflamarse un corte en la mano o en el pie. Pero no\u00a0 siempre es as\u00ed. En el laboratorio del inmun\u00f3logo Mauro Teixeira, del Departamento de Bioqu\u00edmica e Inmunolog\u00eda de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), algunos ratones pasan inc\u00f3lumes por esas inyecciones y les cuesta sentir dolor cuando sus patas son pinchadas con un objeto puntiagudo. Aparentemente son s\u00faper roedores, inmunes al dolor. Pero lo que tienen de especial en sus cuerpos es la ausencia de los microbios que habitan el cuerpo de cualquier mam\u00edfero \u2013\u00a0incluso los de los seres humanos \u2013, esenciales para que el sistema inmunol\u00f3gico funcione en forma adecuada. El grupo de Minas Gerais descubri\u00f3 que, adem\u00e1s de ser menos sensibles al dolor, los ratones\u00a0 sin\u00a0 g\u00e9rmenes no\u00a0 tienen medios para combatir una infecci\u00f3n causada por microorganismos nocivos ni el reflejo de protegerse una pata herida.<\/p>\n

Mantener a esos roedores libres de las bacterias que normalmente habitan en el organismo, la microbiota, requiere sumo cuidado y un aparato complejo. Ellos viven dentro de burbujas de pl\u00e1stico y todo lo que consumen \u2013\u00a0aire, agua y comida \u2013\u00a0es esterilizado y entregado por pasadizos especiales. Monitoreados las 24 horas, no pueden tener contacto con el mundo exterior. En lugar de causar enfermedades, las especies de bacterias que integran la microbiota ayudan en diversas funciones esenciales para la vida, tales como la digesti\u00f3n de alimentos, la producci\u00f3n de vitamina K, esencial para la coagulaci\u00f3n de la sangre, y el control del almacenamiento de grasa. Asimismo, la microbiota compite por un espacio que, de otra manera, estar\u00eda disponible para invasores nocivos para el organismo. Cualquier persona suele tener en su cuerpo diez veces m\u00e1s bacterias que c\u00e9lulas humanas \u2013\u00a0la mayor de esas bacterias se encuentra en los intestinos, donde conviven en equilibrio con el cuerpo.<\/p>\n

Ratones libres de bacterias existen desde hace d\u00e9cadas en laboratorios que investigan la acci\u00f3n de microbios en el organismo. El abordaje innovador del grupo de Teixeira consisti\u00f3 en usarlos no para estudiar enfermedades, sino para develar de qu\u00e9 manera la microbiota contribuye a la maduraci\u00f3n del sistema inmunol\u00f3gico. Un art\u00edculo publicado este a\u00f1o en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences<\/em> (PNAS) explica el secreto de los superratones. Cuando reciben inyecciones de sustancias irritantes como las carragenanas, extra\u00eddas de algas rojas, los organismos de esos roedores producen una prote\u00edna llamada interleuquina-10 (IL-10), con potente acci\u00f3n antiinflamatoria. Es lo contrario de lo que sucede en los ratones normales, en los cuales las carragenanas desencadenan una cascada de reacciones bioqu\u00edmicas que provoca la inflamaci\u00f3n, esencial para llamar la atenci\u00f3n del animal sobre la lesi\u00f3n y para reclutar c\u00e9lulas de defesa rumbo al local de la herida. Cuando las bacterias nocivas aprovechan una herida para invadir el organismo, son esas c\u00e9lulas de defesa las que las eliminan, evitando mayores da\u00f1os.<\/p>\n

\"\"Laura Davi\u00f1a<\/span><\/a>Hasta 2004 no se conoc\u00eda esa reacci\u00f3n antiinflamatoria que sufren los animales sin microbiota. En dicho a\u00f1o, el grupo de Teixeira public\u00f3 en el Journal of Immunology<\/em> los resultados de un experimento en el cual con sus colaboradores interrump\u00edan moment\u00e1neamente el flujo de sangre en una arteria importante del intestino de dos grupos de ratones \u2013\u00a0uno de ellos libre de bacterias y el otro con la microbiota normal. Cuando la sangre vuelve a fluir con fuerza, generalmente causa una lesi\u00f3n en el intestino. En los ratones normales, esa lesi\u00f3n origin\u00f3 una inflamaci\u00f3n generalizada que los mat\u00f3 a todos. “La respuesta a la inflamaci\u00f3n en el intestino era tan intensa que atacaba a c\u00e9lulas y tejidos sanos de todo el cuerpo”, explica Fl\u00e1vio Almeida Amaral, integrante del grupo de Minas Gerais que actualmente forma parte de la investigaci\u00f3n de su doctorado en el William Harvey Research Institute<\/em>, Inglaterra. Con los animales sin bacterias, recuerda Amaral, sucedi\u00f3 algo diferente: ellos le ganaron a la inflamaci\u00f3n y sobrevivieron.<\/p>\n

Lo que sucedi\u00f3 con los ratones normales fue un descontrol de un proceso habitual. Generalmente acompa\u00f1ada de hinchaz\u00f3n, aumento de la temperatura en el local afectado y dolor, la inflamaci\u00f3n induce al cuerpo a producir sustancias qu\u00edmicas llamadas mediadores. Esas mol\u00e9culas disparan mensajes hacia el sistema inmunol\u00f3gico que, a su vez, env\u00eda c\u00e9lulas de defensa tales como los macr\u00f3fagos y los leucocitos al local lesionado, en donde combaten microorganismos nocivos. En los ratones normales de los experimentos de Teixeira, esta respuesta era tan exagerada que no se restring\u00eda al intestino. C\u00e9lulas de defesa en gran cantidad ca\u00edan en la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea, combatiendo bacterias y, como balas perdidas, agred\u00edan tambi\u00e9n a las c\u00e9lulas de tejidos sanos. En \u00f3rganos sensibles como los pulmones, ese proceso causa m\u00e1s da\u00f1os y puede llevar a la muerte.<\/p>\n

\"\"Laura Davi\u00f1a<\/span><\/a>El grupo de la UFMG descubri\u00f3 que los animales que nunca tuvieron contacto con bacterias reaccionan a la lesi\u00f3n produciendo el antiinflamatorio natural interleuquina-10. Pero pierden esa capacidad antiinflamatoria al adquirir una microbiota \u2013\u00a0para ello, basta con que tengan contacto con excrementos de ratones normales. “Es como si las bacterias inofensivas dejaran el organismo del mam\u00edfero en estado de alerta, listo para combatir invasores con una inflamaci\u00f3n”, explica Teixeira.<\/p>\n

Este descubrimiento represent\u00f3 un avance importante en la comprensi\u00f3n de c\u00f3mo se desarrolla la inmunidad, pero no bastaba. Era necesario entender en detalle de qu\u00e9 manera los ratones\u00a0 sin g\u00e9rmenes producen interleuquinas y as\u00ed, qui\u00e9n sabe, arribar a alguna estrategia que ayudase en el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas y cr\u00f3nicas tales como la artritis reumatoide, el asma y la esclerosis m\u00faltiple. En 2007, el grupo public\u00f3 m\u00e1s detalles, otra vez en el Journal of Immunology<\/em>. Surgieron entones en la trama las anexinas y las lipoxinas, prote\u00ednas responsables de activar el sistema inmunol\u00f3gico. Luego de la lesi\u00f3n en el intestino, los investigadores detectaron niveles hasta tres veces mayores de lipoxinas en la sangre de los ratones sin\u00a0 g\u00e9rmenes. Ellos tambi\u00e9n ten\u00edan tenores m\u00e1s altos de anexinas que el detectado en los roedores normales. Fue la primera vez que se demostr\u00f3 que las lipoxinas y las anexinas son esenciales para estimular la producci\u00f3n de interleuquina-10. Como son mol\u00e9culas menores, es posible que sean buenas candidatas a servir de base para medicamentos con acci\u00f3n antiinflamatoria. La esperanza del grupo de la UFMG apunta a que compuestos derivados de esas prote\u00ednas puedan sustituir a los antiinflamatorios actuales a base de corticoides, que generan efectos colaterales tales como el aumento de peso, la p\u00e9rdida de masa muscular y una mayor propensi\u00f3n a la diabetes y a la osteoporosis.<\/p>\n

En efecto, el equipo de la UFMG demostr\u00f3 que el hecho de inyectar lipoxina y anexina en la sangre de ratones con microbiota protege al organismo contra las lesiones en el intestino ocasionadas por la interrupci\u00f3n temporal del flujo sangu\u00edneo. El tratamiento es eficaz para reducir significativamente la hemorragia local y para combatir la inflamaci\u00f3n, devolviendo las propiedades caracter\u00edsticas y el buen funcionamiento del tejido intestinal de los animales. La lipoxina y la anexina tambi\u00e9n disminuyen un 50% la mortalidad de los animales. Estos beneficios son producto de la forma de acci\u00f3n de esas prote\u00ednas, que act\u00faan local, directa e independientemente, impidiendo a los tejidos de acumular l\u00edquido en demas\u00eda y formar los edemas t\u00edpicos de la inflamaci\u00f3n.<\/p>\n

Sin embargo, evitar la inflamaci\u00f3n no es siempre bueno. Danielle da Gl\u00f3ria de Souza, colega de Teixeira en la UFMG, advierte que los mecanismos antiinflamatorios pueden constituir un obst\u00e1culo cuando la inflamaci\u00f3n es acompa\u00f1ada por una invasi\u00f3n de bacterias, es decir, una infecci\u00f3n. Sucede que las sustancias antiinflamatorias bloquean la comunicaci\u00f3n del \u00e1rea lesionada con los leucocitos, las c\u00e9lulas de defensa que fagocitan y destruyen bacterias perjudiciales al organismo. Sin el reclutamiento de los leucocitos, el organismo se vuelve vulnerable, un terreno f\u00e9rtil para las infecciones. “Es una desventaja. La protecci\u00f3n se concreta a medias”, admite Danielle. “Por otro lado, es una novedad que debe ser mejor estudiada y que abre horizontes prometedores, pues existe una respuesta puntual eficiente para combatir la inflamaci\u00f3n”, refuerza.<\/p>\n

Los investigadores de la UFMG sostienen que todav\u00eda falta comprender de qu\u00e9 manera las bacterias influyen en la producci\u00f3n de determinados mediadores y por qu\u00e9, en ausencia de las mismas, el organismo secreta otros mediadores. Una explicaci\u00f3n posible abarcar\u00eda lo que llaman de programaci\u00f3n g\u00e9nica: la microbiota activa en el organismo que la hospeda genes ligados a la estimulaci\u00f3n del sistema inmunol\u00f3gico;\u00a0 sin\u00a0 esas bacterias, el organismo precisa organizar otras estrategias de defesa.<\/p>\n

El m\u00e1s reciente despliegue del estudio revela que los ratones\u00a0 sin g\u00e9rmenes tienen tambi\u00e9n casi un 50% m\u00e1s de resistencia al dolor, en relaci\u00f3n con aqu\u00e9llos con microbiota. “No se trata del dolor normal”, subraya Teixeira, “si les pinchamos las patas, sienten dolor. Estamos hablando de la sensibilidad exagerada que provoca la inflamaci\u00f3n”. Los investigadores identificaron a la interleuquina-10 como responsable del efecto analg\u00e9sico, pero falta detallar los procesos de resistencia al dolor para entender de qu\u00e9 manera se da el efecto analg\u00e9sico. “Por ahora son solamente sospechas e hip\u00f3tesis. Con los datos que tenemos, vamos a investigar nuevamente cu\u00e1les son los se\u00f1alizadores y mediadores qu\u00edmicos directamente implicados en el proceso de producci\u00f3n y resistencia al dolor”, dice Amaral,\u00a0 sin\u00a0 descartar que alg\u00fan d\u00eda ese conocimiento pueda contribuir a incrementar el arsenal de analg\u00e9sicos de las farmacias.<\/p>\n

“La relaci\u00f3n de la microbiota con la protecci\u00f3n del organismo ya era conocida”, comenta Teixeira. “Lo que hicimos fue dar un paso adelante y refinar el conocimiento al respecto de esa colaboraci\u00f3n que se da entre las bacterias y el sistema de defensa, trayendo a la luz informaciones m\u00e1s precisas sobre etapas y sustancias que ayudan a organizar esa relaci\u00f3n”. Para \u00e9l, los descubrimientos tienen una importancia mucho mayor que las consecuencias pr\u00e1cticas que podr\u00e1n tener en el desarrollo de f\u00e1rmacos. Este trabajo muestra que la convivencia pac\u00edfica con ciertas bacterias es a decir verdad lo que nos permite sobrevivir en un mundo donde esos min\u00fasculos organismos son cada vez m\u00e1s dominantes y numerosos.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nSOUZA, D. G. et al<\/em>. The esential role of the intestinal microbiota in facilitating acute inflammatory responser<\/a>. The Journal of Immunology<\/strong>. v. 173, n. 6, p. 4137-4146. set. 2004.
\nSOUZA, D. G. et al.<\/em> The required role of endogenously produced lipoxin A4 and annexin-1 for the production of IL-10 and inflammatory hyporesponsiveness in mice<\/a>. The Journal of Immunology<\/strong>. v. 179, n. 12, p. 8533-8543. dic. 2007.
\nAMARAL, F. A. et al<\/em>. Commensal microbiota is fundamental for the debelopment of inflammatory pain<\/a>. PNAS.<\/strong> v. 105, n. 6, p. 2193-2197. feb. 2008.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Sin bacterias, los mam\u00edferos no producen una reacci\u00f3n inflamatoria esencial para combatir lesiones","protected":false},"author":18,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[278,305,311,316],"coauthors":[109,1601],"class_list":["post-84161","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-biologia-es","tag-fisiologia-es","tag-inmunologia","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/84161","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/18"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=84161"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/84161\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=84161"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=84161"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=84161"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=84161"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}