{"id":84227,"date":"2009-01-01T10:00:00","date_gmt":"2009-01-01T12:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2009\/01\/01\/una-inesperada-accion-a-distancia\/"},"modified":"2016-05-06T18:50:00","modified_gmt":"2016-05-06T21:50:00","slug":"una-inesperada-accion-a-distancia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/una-inesperada-accion-a-distancia\/","title":{"rendered":"Una inesperada acci\u00f3n a distancia"},"content":{"rendered":"

\"\"Reproducci\u00f3n del libro diario de Frida Kahlo<\/span><\/p>\n

S\u00e9rgio Henrique Ferreira siempre fue curioso y perseverante. Tanto en la cocina de su casa, donde suele sorprender a familiares y amigos con ex\u00f3ticas combinaciones de ingredientes, como en su laboratorio de la Universidad de S\u00e3o Paulo en Ribeir\u00e3o Preto, donde desde hace 36 a\u00f1os investiga c\u00f3mo act\u00faan los compuestos capaces de bloquear una de las caracter\u00edsticas m\u00e1s molestas de la inflamaci\u00f3n, el dolor. La combinaci\u00f3n de esas cualidades lo llev\u00f3 a descubrir en 1972 de qu\u00e9 manera el \u00e1cido acetilsalic\u00edlico, el principio activo de la aspirina, previene la inflamaci\u00f3n y calma el dolor y, a\u00f1os m\u00e1s tarde, a demostrar que la morfina, el m\u00e1s antiguo y potente analg\u00e9sico conocido, suprime el dolor debido a que act\u00faa directamente sobre los nervios responsables de la sensibilidad de los \u00f3rganos y tejidos del cuerpo y no solamente por su acci\u00f3n sobre el cerebro y otros \u00f3rganos del sistema nervioso central, como se cre\u00eda. Del laboratorio ubicado en el interior paulista de ese farmac\u00f3logo nacido en Francia, ahora emerge un descubrimiento inesperado: c\u00f3mo es que sucede la interacci\u00f3n de analg\u00e9sicos y antiinflamatorios con un grupo especial de c\u00e9lulas, las neuronas nociceptivas.<\/p>\n

Esas neuronas, que inervan la piel, los m\u00fasculos, los huesos, los vasos sangu\u00edneos y las v\u00edsceras, funcionan haciendo las veces de puerta de entrada del dolor en el organismo. Se denominan nociceptivas porque detectan est\u00edmulos ambientales nocivos para el organismo, como por ejemplo, el calor de la llama de un f\u00f3sforo, que conducir\u00e1n hacia el sistema nervioso central, d\u00f3nde son interpretados como dolor.<\/p>\n

Ferreira constat\u00f3, trabajando en colaboraci\u00f3n con el equipo de la farmac\u00f3loga Berenice Lorenzetti, de la Universidad Federal de Paran\u00e1, que determinados compuestos capaces de combatir directa o indirectamente el dolor, pueden recorrer distancias relativamente grandes en el interior de esas neuronas en el ser humano \u00e9stas pueden exceder el metro de longitud-, sin perder sus propiedades analg\u00e9sicas o antiinflamatorias.<\/p>\n

El transporte de medicamentos por esas c\u00e9lulas permite explicar, por ejemplo, porqu\u00e9 la inyecci\u00f3n de un analg\u00e9sico como el diclofenac, o la morfina, en las proximidades de una herida profunda en la pierna, act\u00faa mucho m\u00e1s all\u00e1 del lugar de aplicaci\u00f3n y aparte puede ser tan eficiente en el bloqueo del dolor como si hubiese sido administrado en la regi\u00f3n lumbar de la columna vertebral \u00e1rea a partir de la cu\u00e1l f\u00e1cilmente alcanza el fluido que ba\u00f1a la m\u00e9dula espinal y otros \u00f3rganos del sistema nervioso central.<\/p>\n

Posibilidades
\n<\/strong>El conocimiento de esta forma de transporte abre tambi\u00e9n la posibilidad de un desarrollo futuro de estrategias de administraci\u00f3n de analg\u00e9sicos y antiinflamatorios, con menores efectos colaterales. Los dolores intensos provocados por algunas formas de c\u00e1ncer avanzado o grandes cirug\u00edas actualmente son atenuados mediante la aplicaci\u00f3n de analg\u00e9sicos y antiinflamatorios cerca de la m\u00e9dula espinal, una pr\u00e1ctica que generalmente requiere monitoreo m\u00e9dico, ya que los f\u00e1rmacos pueden alcanzar los nervios y centros cerebrales que controlan la respiraci\u00f3n y, en ciertas situaciones, conducir a la muerte.<\/p>\n

Alg\u00fan d\u00eda, esos casos tal vez puedan tratarse en forma menos agresiva, con inyecciones intramusculares, toda vez que los m\u00fasculos son precisamente inervados por esas neuronas, imagina Ferreira. Si esa alternativa de tratamiento funcionase, ser\u00e1 como cerrar la puerta por la cual el dolor accede al organismo. Ferreira explica ese razonamiento comparando el cuerpo con una casa. Si no se le permite a un perro ingresar a la planta baja, no podr\u00e1 acceder al d\u00e9cimo piso, expresa. La comprensi\u00f3n de c\u00f3mo bloquear la entrada al edificio puede permitir el control de dolores que no se originan en el sistema nervioso central.<\/p>\n

Pero antes ser\u00e1 necesario realizar pruebas para ver si esa estrategia funciona efectivamente, dice el farmac\u00f3logo, quien inici\u00f3 su carrera cient\u00edfica hace casi cinco d\u00e9cadas como asistente de uno de los m\u00e1s grandes investigadores brasile\u00f1os el m\u00e9dico carioca Maur\u00edcio da Rocha e Silva, fallecido en 1983, descubridor de la bradicinina, un p\u00e9ptido de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas humanas que es liberado por las enzimas del veneno de la yarar\u00e1 y controla la presi\u00f3n arterial.<\/p>\n

Fueron necesarios casi 15 a\u00f1os de trabajo para que Ferreira y su equipo comprendieran lo que revelaban los experimentos. Las primeras pistas de que algunos f\u00e1rmacos podr\u00edan viajar por las neuronas surgieron a mediados de la d\u00e9cada de 1990, cuando Berenice y \u00e9l aplicaron en el l\u00edquido (liquor) que ba\u00f1a la m\u00e9dula espinal de ratones compuestos que excitan las neuronas nociceptivas y las vuelven m\u00e1s sensibles\u00a0 frente a los est\u00edmulos dolorosos.<\/p>\n

No se esperaba que la aplicaci\u00f3n del compuesto en el liquor afectase regiones del cuerpo tan distantes como las patas, aunque la m\u00e9dula espinal albergue prolongaciones de las neuronas que las inervan. Empero, luego de la inyecci\u00f3n, los ratones pasaron a retirar la pata ante una presi\u00f3n a la que antes eran indiferentes, una se\u00f1al de que ellas se hab\u00edan vuelto tan sensibles al tacto como un dedo despu\u00e9s de un martillazo.<\/p>\n

Enfrentado con ese resultado sin explicaci\u00f3n, Ferreira decidi\u00f3 buscar m\u00e1s evidencias de lo que era un efecto real y dejar algunas ideas acerca de ese fen\u00f3meno guardadas para que maduraran. Mientras tanto, las farmac\u00f3logas Mani Funez, del equipo de Berenice, y Djane Duarte, estudiante de posgrado en el laboratorio de Ferreira, probaron qu\u00e9 ocurr\u00eda si, al mismo tiempo, los animales recib\u00edan una dosis de analg\u00e9sico en la pata, lo m\u00e1s distante posible de la inyecci\u00f3n del f\u00e1rmaco sensibilizante. En una segunda rueda de ensayos, ellas invirtieron el lugar de la aplicaci\u00f3n y constataron que aun aplic\u00e1ndolo lejos del compuesto sensibilizante, el analg\u00e9sico eliminaba el dolor.<\/p>\n

En una tercera fase, adicionaron en los experimentos un tercer compuesto denominado antag\u00f3nico, por inhibir la acci\u00f3n del analg\u00e9sico-, aplicado junto con el sensibilizante. O sea, cuando aplicaban el analg\u00e9sico en la pata, inyectaban el sensibilizante y el antag\u00f3nico en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo, y viceversa. Luego compararon los resultados obtenidos con los de un grupo de animales que recibieron los dos compuestos de acci\u00f3n antag\u00f3nica (uno analg\u00e9sico y otro que inhibe su efecto) simult\u00e1neamente en el mismo lugar s\u00f3lo en las patas o s\u00f3lo en la m\u00e9dula.<\/p>\n

Los f\u00e1rmacos antag\u00f3nicos aplicados en regiones distantes no deber\u00edan interactuar, anul\u00e1ndose mutuamente sus efectos, en caso que no fuesen transportados a lo largo de las neuronas. Es decir, sin esa interacci\u00f3n, el antag\u00f3nico no deber\u00eda eliminar la analgesia inducida por la morfina, inyectada en la pata o en el liquor. Eso no fue lo que ellas observaron.<\/p>\n

\"Tabulae

National Library of Medicine<\/span>Tabulae anatomicae<\/em> (1741), de Pietro Berrettini da CortonaNational Library of Medicine<\/span><\/p><\/div>\n

Tele antagonismo
\n<\/strong>Cuando los compuestos de acci\u00f3n contraria fueron aplicados en \u00e1reas del cuerpo distantes entre s\u00ed algunos cent\u00edmetros simult\u00e1neamente en la pata o en la m\u00e9dula-, sus efectos se anularon mutuamente, en forma similar a lo que se observ\u00f3 en los test en los que ambos eran inyectados en la pata o en la m\u00e9dula. A esa interacci\u00f3n entre compuestos aplicados en puntos distantes, Ferreira le llam\u00f3 tele antagonismo, un fen\u00f3meno que no se imaginaba que ocurr\u00eda con las neuronas. Hasta entonces, s\u00f3lo se conoc\u00edan algunas peque\u00f1as mol\u00e9culas que eran transportadas muy lentamente en el interior de esas c\u00e9lulas.<\/p>\n

Se trataba de una interacci\u00f3n tan inesperada que cost\u00f3 a los investigadores reconocer que se trataba de un nuevo fen\u00f3meno. Al principio no cre\u00edamos en los resultados, cuenta Mani, primera autora del art\u00edculo que describe el fen\u00f3meno en la edici\u00f3n del 9 de diciembre de los Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Imagin\u00e1bamos que al administrar el analg\u00e9sico en la pata su acci\u00f3n se circunscribiese a la zona de la inyecci\u00f3n.<\/p>\n

Aparentemente esa interacci\u00f3n no ocurre con todos los medicamentos que act\u00faan sobre las neuronas. Mani y Djane comprobaron el tele antagonismo, consecuencia del transporte de sustancias en las neuronas, con dos clases de f\u00e1rmacos: los analg\u00e9sicos de la familia de la morfina y los antiinflamatorios del grupo de la aspirina. Los primeros bloquean las reacciones qu\u00edmicas asociadas con la transmisi\u00f3n del mensaje de dolor en el interior de las neuronas. El grupo de la aspirina, el medicamento de mayor consumo mundial, act\u00faa en diferentes c\u00e9lulas, incluso las neuronas, inhibiendo la producci\u00f3n de compuestos que las tornan sensibles frente a los est\u00edmulos dolorosos.<\/p>\n

Nos pasamos diez a\u00f1os experimentando, pensando y repensando los resultados. Llegamos incluso a imaginar que habr\u00edamos incurrido en alg\u00fan error metodol\u00f3gico, afirma Ferreira, quien describe el descubrimiento como un caso de serendipity palabra inglesa de dif\u00edcil traducci\u00f3n, que significa algo as\u00ed como un golpe de suerte para quien por azar, encuentra algo valioso que no se hallaba buscando. Consideramos que lleg\u00f3 el momento de abrir el juego y verificar qu\u00e9 dicen otros investigadores respecto de \u00e9se fen\u00f3meno, dice el farmac\u00f3logo, quien coordin\u00f3 los trabajos que derivaron en el art\u00edculo de la revista PNAS.<\/p>\n

No obstante, la descripci\u00f3n del tele antagonismo, resuelve apenas parte de las dudas. Todav\u00eda no se conoce, por ejemplo, c\u00f3mo esos compuestos son transportados en el interior de las neuronas -\u00bfser\u00e1n transportados por las prote\u00ednas, consumiendo energ\u00eda? \u00bfO se esparcen pasivamente por difusi\u00f3n, como las mol\u00e9culas de la sal de cocina en un vaso de agua La inyecci\u00f3n de un f\u00e1rmaco con acci\u00f3n contraria a la de la morfina, marcado con material radiactivo, permiti\u00f3 registrar el tiempo de viaje en el interior de la neurona nociceptiva. Aplicado en una de las patas, recorri\u00f3 en 90 minutos toda la extensi\u00f3n de la neurona hasta llegar a la m\u00e9dula espinal. Lo que se conoce de la fisiolog\u00eda de las neuronas y del transporte de mol\u00e9culas no permite explicar la distribuci\u00f3n de compuestos con tal rapidez, expresa Mani.<\/p>\n

Otra v\u00eda
\n<\/strong>Ferreira arriesga una tercera explicaci\u00f3n para el transporte de los f\u00e1rmacos. Podr\u00edan ser conducidos por medio de una intrincada red de tubos de dimensiones nanom\u00e9tricas los microt\u00fabulos- que componen el esqueleto interno de la c\u00e9lula. A esa escala, \u00bfla velocidad de transporte no escapar\u00eda de los par\u00e1metros a los que estamos acostumbrados?, se pregunta Ferreira. Es una hip\u00f3tesis que puede ser testeada. Desde el punto de vista mec\u00e1nico, es posible construir microt\u00fabulos y medir la velocidad de transporte en su interior y en la superficie externa.<\/p>\n

Retomando los conceptos archivados, Ferreira comienza a construir una visi\u00f3n m\u00e1s amplia e integral de c\u00f3mo act\u00faan en el organismo ciertos grupos de analg\u00e9sicos y antiinflamatorios y a comprender mejor la acci\u00f3n de la morfina sobre las neuronas nociceptivas identificadas por \u00e9l y Meire Nakamura en 1979. La clave para explicar por qu\u00e9 esos f\u00e1rmacos aplicados en el m\u00fasculo consiguen inhibir el dolor en una regi\u00f3n mayor del cuerpo no residir\u00eda s\u00f3lo en el transporte de esos f\u00e1rmacos dentro de las neuronas. Tambi\u00e9n se hallar\u00eda relacionada con la regi\u00f3n de la c\u00e9lula en que act\u00faan.<\/p>\n

Ferreira considera que las reacciones qu\u00edmicas de bloqueo del dolor ocurren en un \u00e1rea de la neurona conocida como cuerpo celular y no en sus prolongaciones, los axones-, que alberga el material gen\u00e9tico y los complejos que mantienen viva a la c\u00e9lula. Una caracter\u00edstica anat\u00f3mica permitir\u00eda al cuerpo celular de la neurona funcionar como una especie de puente farmacol\u00f3gico entre la periferia del cuerpo y el sistema nervioso central, afirman los investigadores en el art\u00edculo de diciembre. Resulta que los cuerpos celulares de las neuronas que inervan brazos, piernas y v\u00edsceras en s\u00edntesis, todo el cuerpo-, se agrupan en los ganglios, engrosamientos de los nervios ubicados a pocos cent\u00edmetros de la m\u00e9dula espinal. Y los ganglios se encuentran en contacto con el fluido que embebe el sistema nervioso central. Esta caracter\u00edstica permite integrar los efectos farmacol\u00f3gicos observados en el sistema nervioso perif\u00e9rico con los del sistema nervioso central, dice Ferreira.<\/p>\n

Frente a esta nueva comprensi\u00f3n de c\u00f3mo interact\u00faan los f\u00e1rmacos con las neuronas, Mani arriesga imaginar posibles diversificaciones en el combate contra el dolor. \u00bfQui\u00e9n sabe si alg\u00fan d\u00eda no se dise\u00f1an compuestos que puedan inyectarse en el m\u00fasculo para actuar directamente en puntos de inter\u00e9s terap\u00e9utico del sistema nervioso central, sin causar los efectos indeseados observados cuando esos f\u00e1rmacos se administran por v\u00eda oral o endovenosa? Con todo, antes ser\u00e1 necesario confirmar si el fen\u00f3meno descrito en los roedores ocurre en los seres humanos. Como dice Ferreira a sus alumnos, sin curiosidad y una cierta dosis de audacia- no se construye ciencia.<\/p>\n

El proyecto
\n<\/strong>Reacci\u00f3n inflamatoria: mediadores involucrados en la g\u00e9nesis del dolor, migraci\u00f3n y activaci\u00f3n de leucocitos y septicemia\u00a0(n\u00ba\u00a001\/07838-2<\/a>); Modalidad\u00a0<\/strong>Proyecto Tem\u00e1tico;\u00a0Coordinador\u00a0<\/strong>S\u00e9rgio Henrique Ferreira – USP-RP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 2.535.897,80 (FAPESP)<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nFUNEZ, M.I., et al<\/em>. Teleantagonism: a pharmacodynamic property of the primary nociceptive neuron<\/a>. PNAS<\/strong>. v. 105, n. 49, p. 190.38-19.043, 9 de diciembre de 2008.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Las neuronas transportan medicamentos contra el dolor y la inflamaci\u00f3n","protected":false},"author":16,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[],"coauthors":[105],"class_list":["post-84227","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/84227","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=84227"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/84227\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=84227"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=84227"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=84227"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=84227"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}