{"id":84266,"date":"2009-03-01T00:00:00","date_gmt":"2009-03-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2009\/03\/01\/en-ciencia-lo-que-no-se-sabe-es-lo-mas-importante\/"},"modified":"2017-01-20T16:11:28","modified_gmt":"2017-01-20T18:11:28","slug":"en-ciencia-lo-que-no-se-sabe-es-lo-mas-importante","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/en-ciencia-lo-que-no-se-sabe-es-lo-mas-importante\/","title":{"rendered":"Philip Hanawalt: En ciencia lo que no se sabe es lo m\u00e1s importante"},"content":{"rendered":"

\"Entrevista157\"Eduardo Cesar<\/span><\/a>Al aceptar el di\u00e1logo con Pesquisa FAPESP<\/em>, el genetista Philip Hanawalt advirti\u00f3: No tendr\u00e9 respuestas. No es que se haya rehusado a conversar, al contrario. Para este docente de la Universidad Stanford, California, en ciencia lo que no se sabe es lo m\u00e1s importante. Fue la curiosidad por lo desconocido lo que lo llev\u00f3 a la biolog\u00eda molecular y es lo que lo mantiene en plena actividad a los 77 a\u00f1os. Hanawalt vino a Brasil en septiembre de 2008 por invitaci\u00f3n de la Sociedad Brasile\u00f1a de Gen\u00e9tica para el congreso anual de la entidad, realizado en la ciudad de Salvador, Bah\u00eda, donde present\u00f3 los m\u00e1s recientes resultados de su trabajo, siempre pionero, desde hace medio siglo.<\/p>\n

Hanawalt comenz\u00f3 a trabajar con el ADN en 1953, el mismo a\u00f1o en que se devel\u00f3 la estructura en forma de escalera en espiral de esa mol\u00e9cula constituyente de los genes, y descubri\u00f3 en los a\u00f1os 1960 c\u00f3mo funciona el mecanismo de arreglo de errores en la duplicaci\u00f3n del material gen\u00e9tico de la bacteria Escherichia coli. El material gen\u00e9tico de cualquier organismo tiene la propiedad de autoduplicarse, pero no sin cometer errores ?origen de buena parte de la variaci\u00f3n gen\u00e9tica que surge a lo largo de la evoluci\u00f3n y tambi\u00e9n de muchos casos de c\u00e1ncer? que son autom\u00e1ticamente corregidos por dispositivos internos de las c\u00e9lulas. En el transcurso de su carrera, Hanawalt sigui\u00f3 estudiando esos dispositivos de correcci\u00f3n de errores, conocidos como mecanismo de reparaci\u00f3n. Demostr\u00f3 entre otras cosas que el mismo no es homog\u00e9neo en el material gen\u00e9tico de cada organismo. Su ponencia en el congreso de Salvador demostr\u00f3 que, a lo largo de su carrera, sigui\u00f3 de cerca los avances tecnol\u00f3gicos, y hoy en d\u00eda logra describir la acci\u00f3n de mol\u00e9culas casi como si las estuviese viendo.<\/p>\n

La invitaci\u00f3n a una visita cient\u00edfica coincidi\u00f3 casi exactamente con un festejo afectivo. Treinta a\u00f1os atr\u00e1s se cas\u00f3 con Graciela Spivak, genetista argentina que conoci\u00f3 en 1977, durante un curso en la Universidad de S\u00e3o Paulo. El amor de mi vida, declar\u00f3 en la conferencia, durante el congreso en el cual ella, que trabaja en su laboratorio, tambi\u00e9n presentar\u00eda los avances en su trabajo. Es muy especial que podamos volver al mismo lugar donde nos conocimos, como as\u00ed tambi\u00e9n tener la maravillosa oportunidad de interactuar con el vivo y entusiasta grupo de estudiantes y colegas de su encantador pa\u00eds, dijo Hanawalt, quien tiene dos hijos del primer casamiento y dos del actual.<\/p>\n

Para \u00e9l, m\u00e1s\u00a0 importante que los avances cient\u00edficos es estimular a los investigadores iniciantes a pensar, a ser creativos y a encontrar sus propios caminos.<\/p>\n

En 2009 usted celebra los 50 a\u00f1os de la publicaci\u00f3n de su primer art\u00edculo. \u00bfDe qu\u00e9 se trataba?
\n<\/strong>S\u00ed, mi primer trabajo sali\u00f3 publicado en 1959. Estaba haciendo el doctorado en biof\u00edsica con Richard Setlow, en la Universidad Yale, y necesitaba hacer un experimento para medir ADN, ARN y prote\u00ednas en c\u00e9lulas expuestas a la luz ultravioleta. Ser\u00eda un estudio sobre lo que sucede con esas mol\u00e9culas despu\u00e9s de irradiar bacterias con radiaci\u00f3n ultravioleta, y realic\u00e9 ese test para encontrar un m\u00e9todo m\u00e1s sensible destinado a detectar s\u00edntesis de ADN y ARN. Sab\u00edamos que la luz ultravioleta mataba a las c\u00e9lulas y que causaba mutaciones, pero no qu\u00e9 suced\u00eda con el ADN, si bien ya sab\u00edamos que la radiaci\u00f3n ultravioleta interrump\u00eda la replicaci\u00f3n del ADN.<\/p>\n

Hace 50 a\u00f1os no exist\u00eda la tecnolog\u00eda y el conocimiento actuales. Tengo la impresi\u00f3n de que era necesario tener una cierta fe para creer que los resultados de los experimentos realmente revelaban algo del material gen\u00e9tico. \u00bfEsa impresi\u00f3n es correcta?
\n<\/strong>Yo no usar\u00eda la palabra fe. Dir\u00eda que utilizamos la tecnolog\u00eda disponible en la \u00e9poca para responder a la pregunta que quer\u00edamos responder. Actualmente me preocupo con los posgraduandos, quienes sencillamente van a un cat\u00e1logo para comprar kits para purificar y secuenciar ADN. As\u00ed terminan por no aprender detalles del m\u00e9todo, lo que hace que a lo mejor se equivoquen en la interpretaci\u00f3n de los resultados. Al comienzo de mi curso sobre la replicaci\u00f3n de ADN me refiero a experimentos cl\u00e1sicos muy sencillos que aportaron respuestas sumamente importantes. Me parece preocupante que actualmente los estudiantes se encanten tanto con la tecnolog\u00eda. Una vez un alumno se me acerc\u00f3 y me dijo, \u00bfPuedo trabajar en su laboratorio? Quiero clonar algo. Le pregunt\u00e9 qu\u00e9 cuesti\u00f3n biol\u00f3gica quer\u00eda resolver y me dijo que no sab\u00eda, que solamente quer\u00eda clonar un gen. Le expliqu\u00e9 que hay miles de genes que pueden clonarse y que era necesario tener una raz\u00f3n para investigar. Tal vez una clonaci\u00f3n no respondiera a su pregunta.<\/p>\n

Pese a los avances de las t\u00e9cnicas de secuenciamiento, en su discurso de apertura del congreso, el genetista brasile\u00f1o F\u00e1bio de Melo Sene coment\u00f3 que la t\u00e9cnica termin\u00f3 convirti\u00e9ndose en un obst\u00e1culo para los estudios de la evoluci\u00f3n. Los investigadores habr\u00edan dejado de distinguir entre patrones y procesos evolutivos. \u00bfUsted est\u00e1 de acuerdo?
\n<\/strong>S\u00ed, creo que la tecnolog\u00eda es importante, pero es tan s\u00f3lo una herramienta. Es posible obtener r\u00e1pidamente informaciones que no pod\u00edan obtenerse antes. Otro abordaje moderno maravilloso son los microarreglos, una t\u00e9cnica con la cual podemos poner cuatro mil genes de la bacteria Escherichia coli en una l\u00e1mina y lavarla con ARN producido por la bacteria. Siempre que el ARN encuentra un fragmento de ADN complementario, ambos se conectan. As\u00ed sabemos cu\u00e1les son las mol\u00e9culas de ARN que la c\u00e9lula hizo. Y entonces podemos hacer una serie de experimentos y ver de qu\u00e9 manera funciona el fen\u00f3meno. Podemos hacer preguntas, como por ejemplo qu\u00e9 sucede cuando lanzamos luz ultravioleta sobre ellas, cuando las calentamos, etc. Hay empresas que venden l\u00e1minas prefabricadas. El peligro es que eso hace que el procedimiento se vuelva m\u00e1s\u00a0 f\u00e1cil y se gaste m\u00e1s dinero con experimentos sin pensar sobre su significado. Mi mensaje a los alumnos es: piensen en el proceso biol\u00f3gico que responde a su pregunta; regresar a los principios b\u00e1sicos y buscar la manera m\u00e1s sencilla de responder a una pregunta. No deben saltearse etapas para usar t\u00e9cnicas sencillamente porque est\u00e1n de moda. Un alumno m\u00edo una vez me dijo que las bacterias de su experimento se hab\u00edan muerto. Le pregunt\u00e9 c\u00f3mo pod\u00eda tan estar seguro si no hab\u00eda tenido tiempo para intentar cultivarlas. \u00c9l me respondi\u00f3 que hab\u00eda olido el tubo de ensayo. \u00a1Yo no hab\u00eda pensado en eso! Las bacterias E. coli exhalan olor cuando crecen cuando dejan de crecer, el olor desaparece. El encontr\u00f3 la respuesta de la manera m\u00e1s sencilla, por eso no hac\u00eda falta hacer m\u00e1s nada.<\/p>\n

Cuando se describi\u00f3 por primera vez la estructura del ADN, sugiriendo un mecanismo para su propia replicaci\u00f3n, \u00bfse imaginaba que el proceso contuviese tantos errores?
\n<\/strong>Hice mi primer curso de biolog\u00eda cuando me recib\u00ed, en 1953, y aprend\u00ed que el ADN era uno de los compuestos qu\u00edmicos hallados en los cromosomas. Ese mismo a\u00f1o, Watson y Crick publicaron su primer art\u00edculo que describ\u00eda la estructura de la mol\u00e9cula. Cuando llegu\u00e9 al posgrado, en 1954, todos hablaban del ADN y de c\u00f3mo se replicaba. Si dos cadenas son complementarias llamar\u00e9 a una Watson y a la otra Crick, basta con separarlas para hacer un nuevo Watson y un nuevo Crick. Nadie pensaba en la reparaci\u00f3n porque nadie imaginaba que el ADN se alterase mucho. Se sab\u00eda que sufr\u00eda mutaciones, pero se cre\u00eda que eran raras. El hecho es que, si no hubiera reparaci\u00f3n en el ADN, la vida no podr\u00eda existir. A decir verdad, el ADN no es precisamente muy estable, pasa por composturas constantes. El primer mecanismo de reparaci\u00f3n deb\u00eda tener que ver con el ultravioleta, porque la vida evolucion\u00f3 en un planeta sin capa de ozono, en el cual era necesario arreglar los da\u00f1os ocasionados al material gen\u00e9tico.<\/p>\n

\u00bfC\u00f3mo surgi\u00f3 la idea de que el ADN puede da\u00f1arse y cometer errores?<\/strong>
\nLa primera pista es que existen mutantes. Se intentaba detectar cu\u00e1les son los agentes que da\u00f1an al ADN. Hab\u00eda inter\u00e9s en el motivo por el cual algunas c\u00e9lulas son sensibles a la luz ultravioleta y otras no. Entonces los investigadores comenzaron a hacer cultivos de mutantes m\u00e1s sensibles. Era necesario descubrir qu\u00e9 suced\u00eda con el ADN para que sufriera esos da\u00f1os ocasionados por la radiaci\u00f3n luminosa. En nuestros estudios us\u00e1bamos c\u00e9lulas salvajes para descubrir c\u00f3mo era la replicaci\u00f3n de ADN despu\u00e9s de expuestas a la radiaci\u00f3n ultravioleta, y descubrimos que la replicaci\u00f3n daba origen a fragmentos muy peque\u00f1os. Al final del doctorado, prob\u00e9 que la inhibici\u00f3n de la s\u00edntesis de ADN es proporcional a la radiaci\u00f3n ultravioleta, pero la replicaci\u00f3n se recupera. Algo sucede, las c\u00e9lulas se las ingenian con el problema. Tambi\u00e9n hubo un gran impacto del trabajo de los f\u00edsicos en el \u00e1rea. En f\u00edsica, aprendemos a reducir las preguntas al modelo m\u00e1s sencillo posible que podamos testear. Max Delbr\u00fcck sugiri\u00f3 estudiar la biolog\u00eda analizando los virus, que tienen los genomas m\u00e1s sencillos que se conoce, y prever qu\u00e9 hace cada fragmento del genoma [trabajo que le vali\u00f3 el Premio Nobel en 1969].<\/p>\n

\u00bfEntonces la perspectiva de la f\u00edsica perme\u00f3 el estudio de la biolog\u00eda?\u00a0<\/strong>
\nHab\u00eda dos tipos de biof\u00edsicos. Los que salieron de la f\u00edsica y entraron en la biolog\u00eda, fundando el campo de la biolog\u00eda molecular. Yo me gradu\u00e9 en f\u00edsica e hice mi maestr\u00eda tambi\u00e9n en el \u00e1rea. Ten\u00eda la intenci\u00f3n de llegar a la biof\u00edsica, pero antes deb\u00eda estudiar m\u00e1s f\u00edsica. La otra clase de f\u00edsicos eran los expertos en cristalograf\u00eda, que estaban interesados en las estructuras de las prote\u00ednas. Watson y Crick no sacaron el modelo de la doble h\u00e9lice de la nada. Ese descubrimiento dependi\u00f3 por encima de todo del trabajo de una cient\u00edfica sumamente discreta llamada Rosalind Franklin, que estaba estudiando cristales de ADN y descubri\u00f3 un patr\u00f3n de difracci\u00f3n por rayos X. Cuando Crick pas\u00f3 por el laboratorio y vio las im\u00e1genes, y \u00e9l era un f\u00edsico y conoc\u00eda la difracci\u00f3n por rayos X, dijo: \u00a1Esto es una h\u00e9lice!.<\/p>\n

\u00bfNadie ve\u00eda una h\u00e9lice all\u00ed?
\n<\/strong>No. La difracci\u00f3n por rayos X es muy dif\u00edcil de interpretar. Pero, si una persona sabe c\u00f3mo se genera, ve una configuraci\u00f3n b\u00e1sica y sabe que se trata de una h\u00e9lice. Rosalind Franklin no recibi\u00f3 el cr\u00e9dito que merec\u00eda. Eso en ciencia sucede desgraciadamente m\u00e1s con las mujeres que con los hombres. Las mujeres hacen trabajos tan importantes como los hombres en los laboratorios, pero generalmente hay jefes, varones. Al menos era as\u00ed hasta hace un tiempo.<\/p>\n

Volviendo al tema de la reparaci\u00f3n, \u00bfexiste una estimaci\u00f3n de los da\u00f1os ocasionados a nuestro ADN todos los d\u00edas?
\n<\/strong>Cada c\u00e9lula sufre al menos entre 10 mil y 50 mil alteraciones por d\u00eda. Por eso la reparaci\u00f3n debe funcionar constantemente. Durante una conferencia de una hora, cada persona probablemente tendr\u00e1 alrededor de un bill\u00f3n de depurinaciones, es decir, un bill\u00f3n de guaninas [una de las mol\u00e9culas que componen el material gen\u00e9tico] salen de su ADN en una hora.<\/p>\n

Es asombroso.
\n<\/strong>Es curioso y asombroso, pero mire: si hay p\u00e9rdida de guanina en el ADN, obviamente debe haber reparaci\u00f3n. No ten\u00edamos tecnolog\u00eda para hacer esas observaciones en la \u00e9poca en que las personas cre\u00edan que el ADN era estable. Esos\u00a0 tipos de da\u00f1o ocurren espont\u00e1neamente porque el ADN es inestable. Un bill\u00f3n parece mucho. Tenemos 1014 c\u00e9lulas en el cuerpo. Eso significa que perdemos una guanina por cada 100 c\u00e9lulas.<\/p>\n

\u00bfLa falla en el mecanismo de reparaci\u00f3n es la principal causa de c\u00e1ncer?
\n<\/strong>Yo dir\u00eda que el tema com\u00fan del c\u00e1ncer es la inestabilidad gen\u00f3mica. La mutag\u00e9nesis es una de las causas del c\u00e1ncer. Se estima que son necesarias al menos unas 5 \u00f3 6 mutaciones sucesivas para que se forme un tumor cancer\u00edgeno. Pero se trata de una cantidad muy indefinida; pueden ser 10 \u00f3 12. Adem\u00e1s, existen varias formas de surgimiento del c\u00e1ncer. Hay miles de genes que, cuando mutan, pueden representar un min\u00fasculo paso en direcci\u00f3n al c\u00e1ncer. Pero algunos representan un paso mayor. El gen p53 aparece alterado en la mitad de los tumores humanos. Por eso es un gen que debe ser observado, es importante para que ocurra la apoptosis en c\u00e9lulas con da\u00f1os severos. Cuando muta, deja de causar la apoptosis, de manera tal que el gen puede sufrir otras mutaciones y dar origen a un tumor. Agr\u00e9guele a ello sustancias ambientales importantes en la cima de la lista est\u00e1n los cigarrillos: el riesgo de que un no fumador desarrolle c\u00e1ncer de pulm\u00f3n es de 1 en 10.000, mientras que el de alguien que fuma tres atados por d\u00eda es de 1 en 100. No es un riesgo que alguien decida correr concientemente. Existen tambi\u00e9n variaciones entre las distintas regiones del mundo. En algunos pa\u00edses donde no hay heladeras, los alimentos se almacenan en agujeros en el suelo y terminan contaminados por un moho que produce aflatoxina, la sustancia qu\u00edmica conocida que causa m\u00e1s c\u00e1nceres de h\u00edgado. La carcinog\u00e9nesis ambiental apunta a entender con qu\u00e9 agentes debemos preocuparnos. Es un \u00e1rea importante, pero a veces se la superestima. En pruebas, generalmente se usan dosis inmensas de un producto qu\u00edmico para provocar c\u00e1ncer en un rat\u00f3n. Y as\u00ed se pasa a afirmar que \u00e9ste provoca c\u00e1ncer en humanos. \u00a1No necesariamente! Hace algunos a\u00f1os se comprob\u00f3 que el edulcorante sacarina, que usamos en el caf\u00e9, causaba c\u00e1ncer de vejiga en ratones machos. Lo propio no se verific\u00f3 en las hembras ni en lauchas machos o hembras y no hab\u00eda estudios epidemiol\u00f3gicos que comprobaran que podr\u00eda causar c\u00e1ncer en humanos.<\/p>\n

\u00bfY les daban a los ratones dosis incre\u00edblemente elevadas?
\n<\/strong>S\u00ed, dosis alt\u00edsimas. Despu\u00e9s se descubri\u00f3 que, a decir verdad, lo que sucede es que se forman cristales en la vejiga que, en asociaci\u00f3n con una prote\u00edna encontrada all\u00ed, irritan las paredes de la misma. Consider\u00e1ndose la alt\u00edsima concentraci\u00f3n, el c\u00e1ncer se desarrolla debido a la irritaci\u00f3n constante, que causa la muerte de las c\u00e9lulas, una proliferaci\u00f3n excesiva, y eso es lo que causa el c\u00e1ncer. Y cuanto m\u00e1s proliferan las c\u00e9lulas, mayor es la probabilidad de que sufran mutaciones. Cuando se descubri\u00f3 eso, yo formaba parte de una comisi\u00f3n encargada de producir una lista con todos los carcin\u00f3genos en California, y la sacarina estaba en esa lista. Despu\u00e9s que me enter\u00e9 de esos resultados, suger\u00ed que sac\u00e1semos a la sacarina de la lista. No sacamos art\u00edculos de la lista, me dijo el coordinador del grupo. Pasaron tres a\u00f1os, porque esas cosas se convierten en pugnas judiciales, hasta que sali\u00f3 de la lista. En ese lapso, se descubri\u00f3 que el \u00e1cido asc\u00f3rbico, la vitamina C, produce los mismos cristales en ratones. \u00bfDeber\u00edamos dejar de tomar jugo de naranja? Tendr\u00edamos escorbuto. A decir verdad, es la dosis la que crea el veneno.<\/p>\n

\u00bfEl conocimiento sobre la reparaci\u00f3n de ADN puede ayudar a desarrollar tratamientos contra el c\u00e1ncer y el envejecimiento?
\n<\/strong>De entrada yo dir\u00eda que s\u00ed. Pero primero hay que descubrir las causas y distinguir entre las causas que podemos controlar y las que no podemos controlar. En este momento estamos desarrollando estudios de este tipo. En algunos tipos de c\u00e1ncer, tramos de ADN se rompen y se trasladan de un cromosoma a otro. Eso no es causado por agentes qu\u00edmicos, sino por caracter\u00edsticas naturales de nuestro ADN. Es bastante raro, de lo contrario, todos tendr\u00edamos problemas. Queremos estudiar la contribuci\u00f3n de los aspectos intr\u00ednsecos del ADN al desarrollo del c\u00e1ncer en comparaci\u00f3n con agentes externos. Con relaci\u00f3n a los agentes ambientales, debemos detectar qu\u00e9 sustancias son potencialmente problem\u00e1ticas y despu\u00e9s determinar las dosis que deben preocuparnos. As\u00ed podremos reducir a un nivel razonable la exposici\u00f3n a algunas sustancias, o no quedar expuestos totalmente, empezando por el cigarrillo…<\/p>\n

\u00a0que hay que evitarlo.
\n<\/strong><\/em>Exactamente. El caf\u00e9, por ejemplo, tiene miles de sustancias. Tan s\u00f3lo 30, hasta donde s\u00e9, fueron sometidas a pruebas ligadas a la posibilidad de causar c\u00e1ncer en ratones, y la mitad dio resultado positivo unas 13 \u00f3 14 causan c\u00e1ncer en ratones, si las consumen en cantidades inmensas. \u00bfEntonces hay que dejar de tomar caf\u00e9? Si tomamos 15 mil pocillos de caf\u00e9, algunos elementos qu\u00edmicos pueden provocar da\u00f1os. Por otra parte, como para graficar la complejidad, hay elementos qu\u00edmicos que tienen efecto anticancer\u00edgeno. No lo sabemos. A lo mejor hay cinco mil elementos que son anticancer\u00edgenos en el caf\u00e9 que revierten largamente los efectos de las otras sustancias, aun cuando no se tomen las 15 mil tazas.<\/p>\n

\u00bfNo se hacen listas de sustancias anticancer\u00edgenas?
\n<\/strong>A veces s\u00ed. No sistem\u00e1ticamente, pero es algo interesante por hacerse. Con relaci\u00f3n al envejecimiento, no creo que exista mucha informaci\u00f3n. No sabemos todav\u00eda si el envejecimiento ocurre debido al desgaste o si est\u00e1 programado en el reloj biol\u00f3gico. Seguramente podemos acelerarlo con da\u00f1os en el ADN; existen interesantes indicios recientes acerca de c\u00f3mo contribuyen al envejecimiento ciertos da\u00f1os oxidativos. Tambi\u00e9n debemos considerar que se trata de un proceso diferente en cada \u00f3rgano, un factor s\u00f3lo no es la causa de todo. Sabemos por ejemplo que la piel envejece menos si uno no toma sol. Por eso cada \u00f3rgano tiene su propio \u00edndice de deterioro y envejecimiento. El gusano C. elegans aparentemente tiene un envejecimiento programado, al igual que las levaduras. Parece que es algo sumamente complejo. A lo mejor tenemos un reloj global, que determina el tiempo m\u00e1ximo que viviremos, y no lo controlamos.<\/p>\n

En su conferencia, usted coment\u00f3 que algunas veces los da\u00f1os son parte integrante del funcionamiento del ADN. \u00bfC\u00f3mo sucede eso?
\n<\/strong>El sistema inmunol\u00f3gico genera unos mil millones de distintos tipos de anticuerpos. En un sistema biol\u00f3gico programado para cometer un error cada 10 mil millones de mol\u00e9culas, \u00bfc\u00f3mo es posible proyectar algo programado para cometer mil millones de errores?<\/p>\n

\u00bfDe los errores sale la diversidad?<\/strong>
\nLa diversidad es eso: la mutag\u00e9nesis. Asimismo, se trata de una mutag\u00e9nesis dependiente de la trascripci\u00f3n. Resulta interesante que se produzca el m\u00e1ximo posible de errores en el ARN mensajero de un gen que produce un anticuerpo, de manera tal que haya varias copias distintas con base en un \u00fanico tramo de ADN. \u00bfNo parece imposible?\u00a0 Primero hay que mutar el ADN, pero debe haber una forma interna de hacer eso, ya que no es posible que el ADN fume cigarrillos. La manera m\u00e1s\u00a0 sencilla es la desaminaci\u00f3n de citosina, que cuando pierde la amina se transforma en uracil, que no existe en el ADN solamente en el ARN. Cuando esto sucede, el sistema de reparaci\u00f3n remueve el uracil, porque pretende reparar el error, pero fue proyectado para equivocarse cuando arregla las cosas.<\/p>\n

\u00bfReemplaza el error por cualquier cosa, no solamente por el amino\u00e1cido original?<\/strong>
\nAs\u00ed es. Adem\u00e1s, para que sea m\u00e1s eficaz todav\u00eda, existe una prote\u00edna llamada AID, que aumenta la desaminaci\u00f3n alrededor de medio mill\u00f3n de veces. Eso provocar\u00e1 bastantes mutaciones. Durante la replicaci\u00f3n, el ADN se abre para dar acceso a la AID, y eso ocurre en la trascripci\u00f3n, que es sumamente r\u00e1pida. Si la trascripci\u00f3n es m\u00e1s lenta, la AID podr\u00e1 entrar y ametrallar al ADN: bangbangbang, en lugar de bang…bang…bang. Como en la pel\u00edcula El padrino, que los g\u00e1ngsteres usaron un peaje abandonado para parar el coche de Sonny y ametrallarlo con gusto.<\/p>\n

Usted tambi\u00e9n fue un pionero al demostrar que la reparaci\u00f3n no es homog\u00e9nea en el genoma entero.
\n<\/strong>Bueno, eso surgi\u00f3 con base en estudios realizados por una posgraduanda, Mimi Zolan, quien lleg\u00f3 a mi laboratorio creo que en 1978. Est\u00e1bamos interesados en saber si la reparaci\u00f3n del ADN era o no homog\u00e9nea, si hab\u00eda regiones con mejor reparaci\u00f3n que otras. Analiz\u00f3 el ADN-alfa, que es una secuencia de 179 nucle\u00f3tidos repetidos varias veces, y descubri\u00f3 que no estaba reparado tan bien como el resto del ADN. \u00c9se fue el primer ejemplo de reparaci\u00f3n diferencial. No tiene nada que ver con la trascripci\u00f3n, sino con la estructura de la cromatina. Al irse del laboratorio, creo que en 1982, Mimi dijo, \u00bfPor qu\u00e9 no observan los genes activos?. Muchas veces la gente tiene la falsa impresi\u00f3n de que los docentes tienen las ideas y dirigen a sus alumnos. Por supuesto que las tienen, pero tambi\u00e9n muchas ideas importantes son de alumnos creativos. Uno de mis posgraduandos recientes m\u00e1s brillantes, Justin Courcelle, tuvo la idea de hereje de que algunos de los llamados genes de recombinaci\u00f3n no act\u00faan en la recombinaci\u00f3n. Hizo algunos experimentos y demostr\u00f3 que podr\u00eda ser cierto con relaci\u00f3n al bloqueo de la replicaci\u00f3n de ADN. Eso provoc\u00f3 la ira en los que ven\u00edan trabajando con recombinaci\u00f3n, que dijeron, \u00bfC\u00f3mo se atreve a afirmar eso?. Justin public\u00f3 el art\u00edculo en la revista PNAS, un excelente trabajo, para m\u00ed. Pero, sucede que de alguna manera fui a parar en una lista de discusi\u00f3n por e-mail y dec\u00edan que el art\u00edculo era horrible. Lo que era horrible era que hab\u00eda desafiado convenciones. \u00bfUsted cree que los cient\u00edficos se abren a nuevas ideas? No m\u00e1s que las otras personas.<\/p>\n

\u00bfUstedes estudiaron los genes activos?
\n<\/strong>A decir verdad, la oportunidad para estudiar algo tambi\u00e9n surge por casualidad. Al otro lado del edificio de biolog\u00eda, en relaci\u00f3n con mi sala, Robert Schimke estudia la expresi\u00f3n de un gen en c\u00e9lulas ov\u00e1ricas de un h\u00e1mster chino en las cuales ese gen est\u00e1 amplificado 50 veces. Es como el ADN-alfa, hay m\u00faltiples copias de lo mismo. Si lo que estamos buscando es algo en un gen espec\u00edfico, es m\u00e1s\u00a0 f\u00e1cil encontrarlo en 50 copias de ese gen que en una. Medimos la reparaci\u00f3n en ese fragmento, pero se necesit\u00f3 una combinaci\u00f3n de gente e ideas para llegar a un experimento que funcion\u00f3 y mostr\u00f3 que el gen es reparado de manera m\u00e1s\u00a0 eficiente que el resto del genoma, porque es trascrito. Enviamos el trabajo a la revista Cell me pareci\u00f3 que era importante enviarlo a una publicaci\u00f3n con alto factor de impacto y nos lo rechazaron. Entonces yo lo llam\u00e9 al editor de la revista y le dije que no le habr\u00eda enviado el art\u00edculo si no estuviera seguro de que se trataba de un descubrimiento importante era el primer reporte de reparaci\u00f3n selectivo de un gen expresado. El editor me escuch\u00f3 y me dijo, \u00a1Est\u00e1 bien! No todos pueden resolver esas cosas llamando por tel\u00e9fono al editor de la revista, pero yo constru\u00ed una cierta credibilidad, supongo. Eso me remite a aquello de que las nuevas ideas, por m\u00e1s interesantes que sean, no necesariamente tienen aceptaci\u00f3n. A la gente no le gusta lo que va en contra de sus modelos o que, de alguna manera, le quita la gloria a esos modelos. Para m\u00ed es importante proteger los intereses de los estudiantes con ideas, para que no sean atropellados por egos y por personas mejor establecidas, que pueden suprimir lo que \u00e9stos hacen o incorporar sus ideas sin darles cr\u00e9dito adecuado.<\/p>\n

\u00bfEsas actitudes van en contra de la ciencia?\u00a0<\/strong>
\nS\u00ed, van en contra, por supuesto. Otra cosa que me parece est\u00fapida es que algunas personas se sientan amenazadas por sus ex alumnos, como si fueran competidores. Si sus descendientes, los alumnos que uno form\u00f3, no tienen \u00e9xito, eso no es bueno para uno. Si hay algo que me entusiasma en ciencia es ver gente que se form\u00f3 en mi laboratorio que tiene \u00e9xito. Para un cient\u00edfico, es una forma de alcanzar la inmortalidad, ya que no se puede vivir 50 a\u00f1os m\u00e1s que lo normal.<\/p>\n

\u00bfUsted de alg\u00fan modo tiene tambi\u00e9n descendientes acad\u00e9micos en Brasil, no es cierto?
\n<\/strong>Rogerio Meneghini [actualmente en el Centro Latinoamericano y del Caribe de Informaci\u00f3n en Ciencias de la Salud] fue mi \u00fanico posdoctorando brasile\u00f1o. Yo intent\u00e9 sistem\u00e1ticamente tener alumnos de la mayor cantidad posible de pa\u00edses, fueron 34 pa\u00edses distintos. No solamente alumnos, tambi\u00e9n tuve gente que lavaba los frascos en el laboratorio y secretarias. Bueno, Meneghini lleg\u00f3 a mi laboratorio en 1973 y se qued\u00f3 un a\u00f1o o a lo mejor un poco m\u00e1s e hizo un trabajo excelente. Despu\u00e9s regres\u00f3 a Brasil y empez\u00f3 a estudiar reparaci\u00f3n de da\u00f1os oxidativos en el ADN y sigui\u00f3 haciendo un buen trabajo en el \u00e1rea. Carlos Menck [actualmente en la Universidad de S\u00e3o Paulo] fue su alumno. Debido a esa colaboraci\u00f3n, en 1977, Meneghini me invit\u00f3 a dictar unas conferencias en un curso de seis d\u00edas. All\u00ed conoc\u00ed a Graciela, mi mujer, que fue desde Buenos Aires en lugar de su jefe.<\/p>\n

Entonces ustedes est\u00e1n ac\u00e1 ahora en una misi\u00f3n tanto personal como cient\u00edfica…
\n<\/strong>As\u00ed es, y fue por casualidad. \u00a1Claro que el Congreso Brasile\u00f1o de Gen\u00e9tica no fue programado para celebrar nuestro aniversario de casamiento!<\/p>\n

\u00bfUsted se mantuvo en contacto con lo que pasa ac\u00e1 en Brasil en su \u00e1rea?
\n<\/strong>A decir verdad, Menck es una persona fuera de serie en el \u00e1rea. Yo dir\u00eda que es ejemplar en su habilidad de entusiasmar a los estudiantes. Sus alumnos eligen buenos problemas para trabajar, muchas veces con organismos poco comunes. As\u00ed es como obtienen informaciones importantes que aportan mucho al conocimiento. Es com\u00fan que todos trabajen con la misma bacteria, la E. coli. La mayor parte de lo que se sabe sobre reparaci\u00f3n en bacterias se hizo con esa especie. Pero al examinar otros organismos, como hizo Menck, muchas veces se descubre que no todas las bacterias funcionan de la misma manera que la E. coli. Existen otras maneras de lo mismo, podemos descubrir cosas nuevas con nuevos organismos.<\/p>\n

\u00bf\u00c9se es el mejor camino para hacer esos descubrimientos?
\n<\/strong>S\u00ed: siendo creativo, saliendo de los caminos ya andados. Menck hace bien eso, y se mantiene actualizado en relaci\u00f3n con la tecnolog\u00eda moderna. Yo me convert\u00ed en cient\u00edfico porque estaba interesado en saber c\u00f3mo funcionaban las cosas, y tambi\u00e9n porque quer\u00eda ser docente. La biolog\u00eda molecular se convirti\u00f3 en mi foco porque era fascinante y avanzaba por saltos. Cuando yo estaba haciendo mi posdoctorado en Dinamarca, mi director me organiz\u00f3 un encuentro internacional llamado Biologia Molecular y participaron 40 personas. Actualmente, si uno organiza un congreso de biolog\u00eda molecular, hay 50 mil participantes. A m\u00ed realmente me encant\u00f3 viajar por todo el mundo para participar en congresos cient\u00edficos internacionales. Al entrar en la mutag\u00e9nesis ambiental, termin\u00e9 yendo a pa\u00edses donde se organizaban congresos no porque la ciencia fuese avanzada all\u00ed, sino porque existen problemas ambientales nacionales. Al final termino yendo a lugares muy interesantes. No hay fronteras nacionales en la ciencia, hacemos amigos en el mundo entero, en pa\u00edses con culturas diferentes, tendemos lazos y establecemos una comunicaci\u00f3n com\u00fan, aunque sean lenguas distintas. Ser\u00eda excelente si el modo de operar de la ciencia pudiera emplearse como modelo de relaci\u00f3n entre las naciones; pero, vaya a dec\u00edrselo a los pol\u00edticos y a los abogados.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Profesor de Stanford defiende la creatividad en la investigaci\u00f3n","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[183],"tags":[278,306],"coauthors":[1601],"class_list":["post-84266","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-entrevista-es","tag-biologia-es","tag-genetica-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/84266","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=84266"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/84266\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=84266"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=84266"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=84266"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=84266"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}