{"id":84341,"date":"2009-06-01T00:00:00","date_gmt":"2009-06-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2009\/06\/01\/corazon-reconectado\/"},"modified":"2017-01-27T13:58:11","modified_gmt":"2017-01-27T15:58:11","slug":"corazon-reconectado","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/corazon-reconectado\/","title":{"rendered":"Coraz\u00f3n reconectado"},"content":{"rendered":"

\"corac_abert\"Marcos Garuti<\/span><\/a>En el laboratorio ubicado en el 10\u00ba piso del Instituto del Coraz\u00f3n (InCor) de la Universidad de S\u00e3o Paulo, con una vista privilegiada de la capital paulista, el equipo del m\u00e9dico Jos\u00e9 Eduardo Krieger est\u00e1 comenzando a develar los or\u00edgenes de un fen\u00f3meno que limita a aproximadamente de una d\u00e9cada la durabilidad de algunos bypass. Se trata de la obstrucci\u00f3n parcial del implante de segmentos de la vena safena, extra\u00edda de la pierna y empleada para restablecer el suministro de sangre en el coraz\u00f3n, reducido debido a la acumulaci\u00f3n de placas de grasa en el interior de las arterias que lo irrigan. En una serie de experimentos realizados con ratones y vasos sangu\u00edneos humanos, el grupo del InCor ha descubierto de qu\u00e9 manera ciertos factores f\u00edsicos alteran la programaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de las venas sometidas a las condiciones de funcionamiento de las arterias. Esta reprogramaci\u00f3n puede causar un espesamiento excesivo de la vena y el bloqueo del puente realizado algunos a\u00f1os despu\u00e9s de la cirug\u00eda de revascularizaci\u00f3n del coraz\u00f3n.<\/p>\n

Esta b\u00fasqueda ha resultado en la identificaci\u00f3n de varias prote\u00ednas involucradas en el espesamiento de los implantes, dos de ellas caracterizadas completamente. “Creemos que con este tipo de investigaci\u00f3n llegaremos a una o m\u00e1s prote\u00ednas que podr\u00e1n emplearse como indicadores de la durabilidad de los bypass o como blancos para aumentar la eficiencia de los injertos”, afirma Krieger. El m\u00e9dico espera producir en algunos a\u00f1os un test gen\u00e9tico capaz de predecir si quien se va a someter a este tipo de cirug\u00eda tiene una tendencia a desarrollar una oclusi\u00f3n en la vena safena, para desarrollar tratamientos destinados a mitigar el problema. “Estamos trabajando para descubrir cu\u00e1ndo y como intervenir”, dice.<\/p>\n

La t\u00e9cnica de bypass, creada en 1967 por el m\u00e9dico argentino Ren\u00e9 Favaloro, revolucion\u00f3 las cirug\u00edas card\u00edacas. En una larga operaci\u00f3n en la cual se efectu\u00f3 un corte de 30 cent\u00edmetros en el pecho del paciente y se separaron las costillas, Favaloro conect\u00f3 un extremo de un segmento de vena safena de casi un palmo de longitud a la arteria aorta y a otro extremo de la regi\u00f3n del coraz\u00f3n privado de sangre. As\u00ed logr\u00f3 que la sangre esquivase el bloqueo y volviera a alimentar al m\u00fasculo m\u00e1s fuerte y m\u00e1s resistente del cuerpo, que se contrae en promedio 100 mil veces por d\u00eda enviando nutrientes y ox\u00edgeno a todos los tejidos del organismo. Durante estos 42 a\u00f1os, el procedimiento ha sido perfeccionado y se repite diariamente en todo el mundo, prolongando la vida de millones de personas -se estima que se hacen anualmente 47 mil cirug\u00edas de revascularizaci\u00f3n card\u00edaca en Brasil y 450 mil en Estados Unidos.<\/p>\n

\"vinheta\"<\/a>Sin embargo, esta soluci\u00f3n no es perfecta y muchas veces se paga un alto precio por hacer que una vena, un vaso especializado en el transporte de vol\u00famenes peque\u00f1os de sangre a baja presi\u00f3n, funcione como arteria, con un flujo alrededor de diez veces mayor y una presi\u00f3n m\u00e1s de 20 veces m\u00e1s elevada. El cambio de\u00a0 las condiciones en que act\u00faa causa el espesamiento exagerado de la capa interior de c\u00e9lulas del vaso. Como consecuencia de ello, las placas de grasa que en general tardan entre cuatro y cinco d\u00e9cadas para comprometer el paso de la sangre en las\u00a0 arterias del coraz\u00f3n (las coronarias) se forman mucho m\u00e1s r\u00e1pido y obstruyen alrededor de un 10% de los puentes coronarios en tan s\u00f3lo diez a\u00f1os, lo que exige la realizaci\u00f3n de una nueva cirug\u00eda. Esta proporci\u00f3n de obstrucciones, que ya lleg\u00f3 a casi el 50% hasta comienzos de los a\u00f1os 1990 y disminuy\u00f3 con las alteraciones en la dieta y el uso de medicamentos para bajar el colesterol, es considerada elevada a\u00fan.<\/p>\n

“Aunque en la mayor\u00eda de los pacientes es posible emplear arterias como las mamarias para revascularizar el m\u00fasculo card\u00edaco, la vena safena es una opci\u00f3n muy com\u00fan pues requiere un procedimiento menos invasivo, y la safena es un vaso extenso, que permite obtener varios trozos para injertos”, explica Lu\u00eds Alberto Dallan, cirujano del InCor que colabora con el equipo de Krieger. “De resolver el problema de oclusi\u00f3n de los puentes realizados con la vena safena, solucionaremos el principal problema de las cirug\u00edas cardiovasculares.”<\/p>\n

Casi por casualidad, cinco a\u00f1os atr\u00e1s, el grupo del InCor empez\u00f3 a investigar el espesamiento de los bypass de vena safena. En la \u00e9poca, la biom\u00e9dica Ayumi Miyakawa trabajaba con Krieger en la identificaci\u00f3n de genes activados en las\u00a0 c\u00e9lulas de la capa interna de los vasos sangu\u00edneos “el endotelio” por el paso de la sangre. As\u00ed como el agua de un r\u00edo lame sus orillas como si quisiera arrastrarlas con la corriente, el flujo de sangre procura llevarse consigo las c\u00e9lulas que recubren internamente venas y arterias. Esa fuerza f\u00edsica, conocida como fuerza de arrastre, activa la maquinaria de las c\u00e9lulas del endotelio y modifica la producci\u00f3n de una prote\u00edna que controla el funcionamiento del vaso y la presi\u00f3n arterial, la enzima convertidora de angiotensina. En el Laboratorio de Gen\u00e9tica y Cardiolog\u00eda Molecular, Ayumi dispon\u00eda de un aparato que simulaba el arrastre, pero no se daba por satisfecha con eso. Faltaba representar una segunda fuerza a la que est\u00e1n sometidas las c\u00e9lulas de los vasos sangu\u00edneos: la presi\u00f3n que la sangre ejerce contra la pared de venas y arterias, haci\u00e9ndolas dilatar cada vez que el coraz\u00f3n pulsa. Ayumi le pidi\u00f3 al equipo de bioingenier\u00eda del InCor que le ayudasen a desarrollar un aparato capaz de reproducir ambas fuerzas tanto de modo independiente como simult\u00e1neo. Con el aparato listo, Ayumi se dio cuenta de que iba a poder probar los injertos de vena safena en condiciones an\u00e1logas a las que enfrentan cuando se los implanta en el coraz\u00f3n.<\/p>\n

Tan pronto como el cirujano termina la sutura y libera el paso de la sangre, el trozo de vena que pasa a llevar sangre rica en ox\u00edgeno de la arteria aorta al m\u00fasculo card\u00edaco sufre un impacto impresionante. Formada por tres delgadas capas de c\u00e9lulas, la vena, que antes transportaba sangre rica en gas carb\u00f3nico y soportaba presiones que oscilaban entre 5 y 20 mil\u00edmetros de mercurio (mmHg), pasa a trabajar bajo una presi\u00f3n 25 veces mayor (alrededor de 120 mmHg), y eso si es que el que recibi\u00f3 el implante no es un hipertenso. Ya se sab\u00eda que, en las nuevas condiciones, la vena se vuelve m\u00e1s espesa al cabo de alg\u00fan tempo. Pero no se conoc\u00edan los factores f\u00edsicos ni qu\u00e9 genes disparaban esta transformaci\u00f3n que, de exacerbarse, puede ser da\u00f1ina y perjudicar el funcionamiento del bypass.<\/p>\n

Durante cuatro d\u00edas, Ayumi cultiv\u00f3 segmentos de 2 cent\u00edmetros de vena safena de personas operadas por Dallan bajo dos reg\u00edmenes de flujo y presi\u00f3n -el de vena, con 5 mililitros de un compuesto rico en nutrientes y ox\u00edgeno atravesando el vaso por minuto a una presi\u00f3n media de 5 mmHg, y el de arteria, con un flujo de 50 mililitros por minuto y presi\u00f3n de 80 mmHg. Desde el primer d\u00eda se detectaron transformaciones. Las c\u00e9lulas de las venas sometidas a las condiciones de arteria comenzaron a presentar se\u00f1ales de apoptosis (muerte programada), mientras que las de las venas mantenidas a baja presi\u00f3n y bajo flujo se mantuvieron vivas.<\/p>\n

\"Arteria<\/a>

Arteria car\u00f3tida de rat\u00f3n tratado con prote\u00edna gen\u00e9ticamente alterada para penetrar m\u00e1s f\u00e1cilmente en las c\u00e9lulas (los puntos brillantes en la imagen de al lado<\/em>) y de roedor que recibi\u00f3 la versi\u00f3n normal de la misma prote\u00edna (a la izquierda<\/em>)<\/p><\/div>\n

Era un resultado interesante que despertaba a\u00fan m\u00e1s la curiosidad. \u00bfQu\u00e9 suceder\u00eda con el bypass al cabo de un tiempo m\u00e1s extenso? \u00bfLos cambios observados en estas condiciones artificiales ser\u00edan similares a los que ocurren en seres vivos?<\/p>\n

Ante esa duda, Ayumi y Krieger decidieron desarrollar un experimento que reflejase mejor qu\u00e9 sucede con la vena safena implantada en el coraz\u00f3n humano. Como obviamente es muy complicado obtener muestras de esas venas despu\u00e9s que el puente es conectado al coraz\u00f3n y la persona dej\u00f3 el quir\u00f3fano, los investigadores idearon una operaci\u00f3n en ratones en la cual una de las arterias car\u00f3tidas, que llevan la sangre del coraz\u00f3n a la cabeza, es conectada a una vena yugular, que drena el cerebro. Luego hicieron un seguimiento durante tres meses de las alteraciones que exhib\u00edan las yugulares mantenidas en el r\u00e9gimen de alto flujo y presi\u00f3n elevada caracter\u00edstico de las arterias.<\/p>\n

Entre el primer d\u00eda y el tercero hubo un intenso aumento en la tasa de muerte de c\u00e9lulas de la yugular de los roedores conectada a la car\u00f3tida. Sin embargo, luego de la primera semana, la situaci\u00f3n cambi\u00f3: las c\u00e9lulas muertas pasaron a ser reemplazadas por c\u00e9lulas musculares caracter\u00edsticas de las capas m\u00e1s externas de los vasos sangu\u00edneos. Tambi\u00e9n comenz\u00f3 a formarse el anillo de fibras el\u00e1sticas observado \u00fanicamente en arterias, separando la primera de la segunda capa de c\u00e9lulas. “Son se\u00f1ales de que las venas estaban intentando adaptarse a las condiciones del nuevo ambiente”, explica Ayumi.<\/p>\n

El problema es que en muchos casos esa adaptaci\u00f3n sale de control y, en lugar de que la vena se robustezca, termina obstruy\u00e9ndose. En el microscopio, Ayumi y Thaiz Borin notaron que la capa m\u00e1s interna de la yugular, en general formada por una hilera de c\u00e9lulas, se vuelve cien veces m\u00e1s espesa, mientras que las dos capas m\u00e1s externas, compuestas por c\u00e9lulas musculares contr\u00e1ctiles, solamente se hab\u00edan duplicado.<\/p>\n

En ese per\u00edodo de transformaci\u00f3n celular, el nivel de actividad de algunos genes les llam\u00f3 la atenci\u00f3n a Krieger y a Ayumi. Uno de ellos es el que contiene la receta de la p21, una de las prote\u00ednas que inhiben la reproducci\u00f3n celular. Una semana despu\u00e9s que la car\u00f3tida de los roedores fuera conectada a la yugular, el nivel de la p21 en las c\u00e9lulas de la vena cay\u00f3 a casi la mitad de lo normal y sigui\u00f3 bajo hasta el final del experimento -se\u00f1al de que el gen hab\u00eda sido desactivado debido al cambio de ambiente.<\/p>\n

Al mismo tiempo, el gen responsable de la producci\u00f3n de la prote\u00edna CRP3, en general activo solamente en las arterias, se activ\u00f3 enseguida despu\u00e9s que la yugular de los roedores pas\u00f3 funcionar bajo una presi\u00f3n elevada transportando grandes vol\u00famenes de sangre -ese gen tambi\u00e9n apareci\u00f3 activo en safenas humanas sometidas a la condici\u00f3n de arterias. Al primer d\u00eda, la CRP3, la prote\u00edna componente de la estructura que les da forma a las c\u00e9lulas, el citoesqueleto, pas\u00f3 a ser elaborada en la yugular en niveles similares a los en que se encuentran en las\u00a0 arterias. Su producci\u00f3n disminuy\u00f3 un poco al cabo del primer mes, pero sigui\u00f3 siendo elevada durante todo el experimento. Aparentemente fue el aumento de presi\u00f3n, y no el de la fuerza de arrastre, lo que activ\u00f3 la maquinaria celular y estimul\u00f3 la producci\u00f3n de esa prote\u00edna, seg\u00fan informa Luciene Gastalho Campos en un art\u00edculo publicado en abril de este a\u00f1o en Cardiovascular Research. “Creemos que la producci\u00f3n de esta prote\u00edna es importante en el remodelado inicial de las venas que deben soportar el r\u00e9gimen hemodin\u00e1mico de las arterias, porque refuerza la estructura celular”, dice Ayumi.<\/p>\n

Otro gen que apareci\u00f3 activo m\u00e1s all\u00e1 de lo normal tanto en la yugular de roedores conectada a la car\u00f3tida como en las venas usadas en bypass es el de la interleuquina-1 beta, una prote\u00edna del sistema inmunol\u00f3gico del organismo producida en las inflamaciones. Enseguida despu\u00e9s de la cirug\u00eda, las c\u00e9lulas de la yugular de los ratones empezaron a fabricar alrededor de 20 veces m\u00e1s interleuquina-1 beta que esa vena mantenida a presi\u00f3n baja y bajos flujos de sangre. “Este ambiente favorece el desarrollo de aterosclerosis [la acumulaci\u00f3n de placas de grasa en las paredes de los vasos], lo que puede agravarse cuando las tasas de glucosa y colesterol en sangre son elevadas”, dice Ayumi. Durante los tres meses del estudio, los niveles de esta prote\u00edna se mantuvieron cinco veces superiores a lo normal. Ayumi midi\u00f3 tambi\u00e9n la tasa de interlequina-1 beta en bypass de personas que hab\u00edan muerto por otras causas durante la primera semana despu\u00e9s de la cirug\u00eda de revascularizaci\u00f3n del coraz\u00f3n o entre uno y cinco a\u00f1os m\u00e1s tarde. Verific\u00f3 niveles m\u00e1s elevados de esta prote\u00edna inflamatoria, en especial durante la primera semana despu\u00e9s de la operaci\u00f3n.<\/p>\n

Analizando el material gen\u00e9tico de esos individuos, ella y Krieger descubrieron que los niveles m\u00e1s elevados surgieron en personas que presentaban una alteraci\u00f3n -el intercambio de una \u00fanica base nitrogenada, los ladrillos de la mol\u00e9cula de ADN- en la posici\u00f3n -511 de las dos copias del gen de la interleuquina. Quien ten\u00eda un gen normal y uno alterado fabricaba niveles intermedios, y las personas con dos copias sanas, niveles bajos de interleuquina. “Por modular el nivel de interleuquina en safenas humanas empleadas con funci\u00f3n de arterias, estas variantes tal vez sirvan como marcador gen\u00e9tico de la evoluci\u00f3n de los bypass”, afirma Krieger.<\/p>\n

Pese a estos resultados prometedores, ser\u00e1n necesarios todav\u00eda a\u00f1os de trabajo hasta que se obtenga un test gen\u00e9tico capaz de indicar la durabilidad de un bypass. Mientras avanzan los experimentos destinados a verificar la factibilidad del test, el equipo del InCor piensa en formas de controlar el funcionamiento de los genes y prolongar los beneficios de la cirug\u00eda que se vale de la vena safena para hacerle desempe\u00f1ar la funci\u00f3n de las coronarias enfermas, un problema que mata a 7,2 millones de personas por a\u00f1o en el mundo.<\/p>\n

Ellos ya han demostrado que al menos una de \u00e9stas funciona. Usando bacterias, el equipo de Krieger logr\u00f3 fabricar una versi\u00f3n recombinante de la p27, una prote\u00edna de la familia de la p21 tambi\u00e9n capaz de detener la reproducci\u00f3n celular. En un experimento llevado a cabo en colaboraci\u00f3n con los equipos de Ana Maria de Oliveira y Leandra Ramalho, de la USP de Ribeir\u00e3o Preto, el grupo del InCor implant\u00f3 alrededor de la car\u00f3tida de ratones un anillo de silicona que liberaba lentamente la prote\u00edna alterada para penetrar m\u00e1s f\u00e1cilmente en las c\u00e9lulas. Dos semanas despu\u00e9s de la cirug\u00eda, la multiplicaci\u00f3n celular fue menor en la arteria de los animales tratados con p27 recombinante que en la de aqu\u00e9llos que recibieron una prote\u00edna inocua, de acuerdo con los datos publicado en un art\u00edculo de Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease. “Es una estrategia de intervenci\u00f3n que se ha mostrado capaz de controlar la reproducci\u00f3n celular solamente en la regi\u00f3n en que deb\u00eda ser bloqueada”, comenta Krieger. El equipo del InCor planea ahora usar prote\u00ednas asociadas a stents, una especie de muelle implantado en el interior del vaso sangu\u00edneo para mantenerlo abierto, o globos como los usados en cateterismos para, de ser necesario, estimular o inhibir la reproducci\u00f3n celular y aumentar la durabilidad de los bypass.<\/p>\n

Los proyectos
\n<\/strong>1.<\/strong> Identificaci\u00f3n de genes con expresi\u00f3n diferenciada en vena safena sometida al r\u00e9gimen arterial (00\/09485-7<\/a>);\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Beca de posdoctorado; Bec\u00e1ria<\/strong>\u00a0Ayumi Miyakawa;\u00a0Coordinador\u00a0<\/strong>Jos\u00e9 Eduardo Krieger – InCor;\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong>\u00a0R$ 195.776,52 (FAPESP)
\n2.<\/strong> Genes expresados diferentemente en modelo de arterializaci\u00f3n de injerto venoso en rat\u00f3n (03\/01828-0<\/a>);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Beca de doctorado;\u00a0Bec\u00e1ria\u00a0<\/strong>Thaiz Ferraz Borin;\u00a0Coordinador\u00a0<\/strong>Jos\u00e9 Eduardo Krieger – InCor;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 98.222,52 (FAPESP)
\n3.<\/strong> Estudio de la hipertensi\u00f3n arterial: caracterizaci\u00f3n molecular y funcional do sistema cardiovascular (01\/00009-0<\/a>); Modalidad <\/strong>Proyecto tem\u00e1tico;\u00a0Coordinador:<\/strong>\u00a0Jos\u00e9 Eduardo Krieger – InCor; Inversi\u00f3n<\/strong>\u00a0R$ 6.111.202,31 (FAPESP)
\n4.<\/strong> Identificaci\u00f3n y caracterizaci\u00f3n de genes ligados a la arterializaci\u00f3n del injerto venoso humano;\u00a0Modalidad<\/strong>\u00a0Ayuda a la investigaci\u00f3n; Coordinador\u00a0<\/strong>Eduardo Moacyr Krieger – InCor;\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong>\u00a0R$ 50.000, 00 (CNPq)<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/em>CAMPOS, L.C. et al<\/em>. Induction of CRP3\/MLP expression during vein arterialization is dependent on stretch rather than shear stress.<\/a>\u00a0Cardiovascular Research<\/strong>. Abr. 2009.
\nNEUKAMM, B. et al<\/em>. Local TAT-p27Kip1 fusion protein inhibits cell proliferation in rat carotid arteries<\/a>. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease<\/strong>. v. 2, p. 129-136. Jun. 2008.
\nBORIN, T. F. et al<\/em>. Apoptosis, cell proliferation and modulation\u00a0of cyclin-dependent kinase inhibitor p21cip1 in vascular remodelling during vein arterialization in the rat<\/a>. International Journal of Experimental Pathology<\/strong>. v. 90, p. 328-337. Jun. 2009.<\/p>\n

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