{"id":84352,"date":"2009-06-01T00:00:00","date_gmt":"2009-06-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2009\/06\/01\/respuesta-controlada\/"},"modified":"2017-01-26T14:15:28","modified_gmt":"2017-01-26T16:15:28","slug":"respuesta-controlada","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/respuesta-controlada\/","title":{"rendered":"Respuesta controlada"},"content":{"rendered":"

\"ColouredDR GOPAL MURT\/SCIENCE PHOTO LIBRARY\/SPL DC\/ LATINSTOCK<\/span>Cuando el par\u00e1sito microsc\u00f3pico que causa la malaria invade la sangre de una persona, ataca y destruye los gl\u00f3bulos rojos, causando anemia. Las c\u00e9lulas da\u00f1adas se adhieren a las paredes de los vasos y, en los casos m\u00e1s graves, pueden obstruir el flujo sangu\u00edneo y ocasionar da\u00f1os al cerebro. En respuesta, el sistema inmunol\u00f3gico es activado y completa el cuadro de s\u00edntomas con fiebre, dolores musculares, fuertes temblores e incluso convulsiones. Esta enfermedad, uno de los mayores desaf\u00edos para la salud p\u00fablica, que infecta a alrededor de 250 millones de personas en el mundo anualmente, no es conocida totalmente todav\u00eda en los seres humanos. Una medida de ese desconocimiento es el descubrimiento realizado por el grupo del inmun\u00f3logo Ricardo Gazzinelli, del Centro de Investigaciones Ren\u00e9 Rachou, de Minas Gerais: el sistema inmunol\u00f3gico tiene una respuesta exacerbada a este par\u00e1sito, el plasmodio. Precisamente al contrario de lo que se pensaba. Los resultados indican tambi\u00e9n que drogas que controlen esta reacci\u00f3n inflamatoria excesiva -actualmente fuera del arsenal de los m\u00e9dicos contra la malaria- pueden ser aliadas valiosas contra la enfermedad.<\/p>\n

Las expectativas acerca de c\u00f3mo reaccionar\u00eda el sistema inmunol\u00f3gico a la infecci\u00f3n eran producto de lo que se sabe al respecto de la septicemia bacteriana, un cuadro de infecci\u00f3n e inflamaci\u00f3n generalizada considerado similar a la malaria en diversos aspectos. En los casos extremos, el sistema inmunol\u00f3gico entra en lo que los expertos llaman “par\u00e1lisis inmune”, un estado en que las c\u00e9lulas de defensa dejan de reaccionar, de manera similar a un m\u00fasculo que se contrae a punto tal de impedir los movimientos. Las sospechosas de comandar este proceso son prote\u00ednas protagonistas de la respuesta inmune innata, los receptores conocidos como TLR, abreviaci\u00f3n del ingl\u00e9s toll-like receptors. En la membrana de las c\u00e9lulas de defensa, las TLR tienen la funci\u00f3n de reconocer microorganismos invasores y enviar se\u00f1ales a otras c\u00e9lulas que participan de la reacci\u00f3n inflamatoria que ayuda a combatir a infecci\u00f3n.<\/p>\n

En un art\u00edculo publicado en abril en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), el grupo de Gazzinelli muestra lo que sucedi\u00f3 cuando cultivaron c\u00e9lulas de pacientes con infecci\u00f3n aguda por Plasmodium falciparum, causante de la forma m\u00e1s letal de la malaria, en presencia de compuestos que activan los TLR o agonistas. “Esper\u00e1bamos observar una tolerancia de las c\u00e9lulas a los agonistas de esos receptores”, comenta el investigador, una expectativa coherente con la hip\u00f3tesis de par\u00e1lisis inmune. Pero lo que observaron fue lo opuesto: “En la fase aguda de la malaria, la respuesta de los TLR al agresor estaba superaumentada, y detectamos niveles circulantes sumamente elevados de mediadores inflamatorios, como varias citocinas”.<\/p>\n

Como parte de una colaboraci\u00f3n con el parasit\u00f3logo Luiz Hildebrando Pereira da Silva, las c\u00e9lulas proven\u00edan de 57 pacientes atendidos en la cl\u00ednica de malaria del Centro de Investigaciones en Medicina Tropical de Rond\u00f4nia, en Porto Velho -que ahora es un brazo de la Fundaci\u00f3n Oswaldo Cruz, como el Ren\u00e9 Rachou. Pese a ser sorprendente, el equipo no tuvo dudas sobre el hallazgo. “El resultado era muy reproductible entre los pacientes”, explica Gazzinelli, “lo que demostr\u00f3 que la comprensi\u00f3n inicial era incorrecta”. Al medir en la sangre el tenor de sustancias inflamatorias, las citocinas, el grupo vio tambi\u00e9n que, cuando los pacientes eran tratados y curados de los par\u00e1sitos, esta respuesta inmunol\u00f3gica e inflamatoria volv\u00eda a un umbral normalmente bajo.<\/p>\n

El paso siguiente consisti\u00f3 en entender de qu\u00e9 modo es orquestada la estrategia de defensa contra la malaria por los genes del paciente. Para ello, el grupo de Gazzinelli us\u00f3 microarreglos, chips en que pudieran analizarse al mismo tiempo el nivel de actividad de 20 mil genes por paciente, antes y despu\u00e9s del tratamiento. Y descubrieron en las personas infectadas con malaria una expresi\u00f3n mayor de los genes que controlan la expresi\u00f3n de los receptores toll-like. M\u00e1s que eso, vieron que esta actividad gen\u00e9tica es inducida por una citocina llamada interfer\u00f3n-gama (\u03b3).<\/p>\n

Durante la investigaci\u00f3n, que rindi\u00f3 el doctorado a Bernardo Franklin bajo la direcci\u00f3n de Gazzinelli, el grupo tambi\u00e9n infect\u00f3 ratones con Plasmodium chabaudi, la especie de par\u00e1sito causante de la versi\u00f3n de la malaria que acomete a los roedores. Al analizar las c\u00e9lulas del baso de los ratones siete d\u00edas despu\u00e9s de la infecci\u00f3n, los investigadores verificaron una producci\u00f3n de interfer\u00f3n-gama 20 veces mayor en relaci\u00f3n con los ratones que no contrajeron malaria -un resultado muy similar al detectado en la sangre de los pacientes humanos. Finalmente, vali\u00e9ndose ratones gen\u00e9ticamente modificados, el estudio caracteriz\u00f3 la secuencia de eventos que desencadena la respuesta exagerada del sistema inmunol\u00f3gico. Cuando el par\u00e1sitos entra en la sangre, activa uno de los tipos de receptor toll-like, los TLR-9, que a su vez inducen a los linfocitos T -una de las c\u00e9lulas de defensa- a producir el interfer\u00f3n-gama. Esta sustancia transmite a las c\u00e9lulas inmunes una se\u00f1al para expresar los genes de otras variedades de TLR, haciendo el sistema de defensa responder fuertemente al plasmodio.<\/p>\n

Los pr\u00f3ximos pasos
\n<\/strong>Pero la cosa no termina ah\u00ed. En busca de tomar el control de la enfermedad, el inmun\u00f3logo de Minas Gerais seleccion\u00f3 los genes m\u00e1s activos en pacientes con la fiebre de la malaria y con base en ellos espera desarrollar marcadores biol\u00f3gicos que permitan prever la resistencia o la susceptibilidad de cada persona a la malaria. En la otra vertiente del proyecto, el estudio de la malaria en roedores puede revelar estrategias destinadas a bloquear la activaci\u00f3n excesiva del sistema inmunol\u00f3gico ante la enfermedad. Por ahora, los resultados indican que drogas con actividad antiinflamatoria que interfieran con la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de los receptores toll-like pueden ser potentes aliados en la lucha contra la malaria. Antiinflamatorios de este tipo a\u00fan no se encuentran en el mercado, pero algunos compuestos ya se encuentran en fase de ensayos precl\u00ednicos y cl\u00ednicos.<\/p>\n

La posibilidad de recurrir a antiinflamatorios es una diferencia m\u00e1s entre la enfermedad causada por el plasmodio y la septicemia, que es tambi\u00e9n caracterizada por una reacci\u00f3n inflamatoria exacerbada. Pero en el caso de la septicemia, sin esa inflamaci\u00f3n, la invasi\u00f3n bacteriana que dio origen al problema puede salir victoriosa (lea en <\/em>Pesquisa FAPESP n\u00ba 146<\/em><\/a>). En tanto, en la malaria, Gazzinelli y Franklin mostraron en un art\u00edculo publicado en 2007 en Microbes and Infection que en ratones la reacci\u00f3n causada por los receptores toll-like no es importante para controlar la infecci\u00f3n por el plasmodio. De esta manera, aunque no curen la malaria, estos medicamentos pueden ayudar a evitar los s\u00edntomas de la enfermedad.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/em>FRANKLIN, B.S. et al.<\/em> Malaria primes the innate immune response due to interferon-\u03b3 induced enhancement of toll-like receptor expression and function.<\/a> PNAS<\/strong>. v. 106, n. 14, p. 5.789-5.794. abr. 2009.
\nFRANKLIN, B.S. et al<\/em>. MyD88-dependent activation of dendritic cells and CD4+ T lymphocytes mediate symptoms, but is not required for the immunological control of parasites during rodent malaria<\/a>. Microbes and Infection<\/strong>. v. 9, p. 881-890. jun. 2007.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Antiinflamatorios combaten la reacci\u00f3n del sistema inmune contra la malaria","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[311,316,329],"coauthors":[1601],"class_list":["post-84352","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-inmunologia","tag-medicina-es","tag-salud-publica"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/84352","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=84352"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/84352\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=84352"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=84352"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=84352"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=84352"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}