{"id":88918,"date":"2009-09-01T00:00:00","date_gmt":"2009-09-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2009\/09\/01\/un-rompecabezas-en-construccion\/"},"modified":"2017-01-27T15:53:03","modified_gmt":"2017-01-27T17:53:03","slug":"un-rompecabezas-en-construccion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/un-rompecabezas-en-construccion\/","title":{"rendered":"Un rompecabezas en construcci\u00f3n"},"content":{"rendered":"

\"\"REPRODUCCI\u00d3N<\/span>La esquizofrenia no constituye una novedad para los televidentes de la novela Caminho das \u00cdndias<\/em>, que exhibida por TV Globo entre enero y septiembre de 2009. El personaje de Tarso, representado por Bruno Gagliasso, escucha voces, cree que le implantaron un chip <\/em>debajo de la piel para robar sus pensamientos, imagina que se va a disolver y se descontrola en violentas crisis. Los signos que exhibe conforman un completo y t\u00edpico cuadro de esa afecci\u00f3n que afecta a una de cada 100 personas se estima que son alrededor de 1,8 millones en Brasil. El bi\u00f3logo Daniel Martins de Souza, actualmente investigador de posdoctorado del Instituto Max Planck para Psiquiatr\u00eda, con sede en Alemania, detect\u00f3 una serie de prote\u00ednas involucradas en los mecanismos bioqu\u00edmicos de la esquizofrenia que est\u00e1n ayudando a comprender detalles acerca de c\u00f3mo esta enfermedad ocasiona todos esos s\u00edntomas.<\/p>\n

Durante su doctorado en el Departamento de Bioqu\u00edmica de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), Souza examin\u00f3 las prote\u00ednas producidas en el cerebro de siete personas sanas y nueve con esquizofrenia. Cada regi\u00f3n cerebral expresa miles de prote\u00ednas diferentes, comenta. Para nosotros, se reducen a pocas decenas las que se hallan relacionadas con la afecci\u00f3n. Se trata de prote\u00ednas que aparecen en cantidades alteradas en los cerebros de los pacientes y pueden otorgar pistas importantes sobre c\u00f3mo surge y se manifiesta la esquizofrenia. Este trabajo fue dirigido por el bi\u00f3logo Emmanuel Dias Neto, del Laboratorio de Neurociencias del Instituto de psiquiatr\u00eda (IPq), que forma parte del Hospital de Cl\u00ednicas, perteneciente a la Facultad de Medicina de la Universidad de S\u00e3o Paulo (FMUSP), y cont\u00f3 con apoyo econ\u00f3mico de la FAPESP y de la Asociaci\u00f3n de Beneficencia Alzira Denise Hertzog da Silva (Abadhs).<\/p>\n

Buscando los da\u00f1os que la esquizofrenia ocasiona en el cerebro, Souza seleccion\u00f3 regiones que ya se sab\u00eda que estaban relacionadas con la enfermedad: la corteza prefrontal, responsable de ciertos tipos de memoria, la diferenciaci\u00f3n de pensamientos contradictorios, la determinaci\u00f3n de los conceptos cierto y err\u00f3neo, el comportamiento social y la expresi\u00f3n de la personalidad; el \u00e1rea de Wernicke, una porci\u00f3n de la corteza relacionada con el habla, el lenguaje y la comunicaci\u00f3n; y el l\u00f3bulo temporal, que participa en los procesos cognitivos y afectivos. Esta distribuci\u00f3n de zonas afectadas brinda una dimensi\u00f3n de la complejidad de la esquizofrenia, palabra que significa escisi\u00f3n de la mente.<\/p>\n

Varios grupos de investigaci\u00f3n en el mundo se han abocado al an\u00e1lisis de las alteraciones gen\u00e9ticas asociadas con la enfermedad, pero Souza hace hincapi\u00e9 en las prote\u00ednas, el producto de esos genes alterados. Ellas son las jugadoras reales que act\u00faan en el organismo, justifica, ya que un gen m\u00e1s activo, no necesariamente se traduce en una mayor concentraci\u00f3n de la prote\u00edna cuya producci\u00f3n \u00e9ste comanda. Confirmamos hallazgos previos y sumamos prote\u00ednas que todav\u00eda no hab\u00edan sido consideradas. Este a\u00f1o, los resultados ya han originado cuatro art\u00edculos cient\u00edficos. Ahora \u00e9l se concentra en algunas de esas mol\u00e9culas alteradas para ver de qu\u00e9 manera participan en el desarrollo de la dolencia.<\/p>\n

La comparaci\u00f3n de las zonas del cerebro alteradas por la enfermedad mental es una tarea compleja. La mayor\u00eda de las prote\u00ednas aparece en distintas cantidades en las diferentes regiones cerebrales, dice Souza. Lo que \u00e9l pretende no es caracterizar el funcionamiento de cada parte del cerebro, sino descubrir qu\u00e9 tienen en com\u00fan entre ellas y qu\u00e9 puede servir como identificador de la enfermedad, que diferencie a los pacientes de las personas sanas. Eso puede ayudarnos en la comprensi\u00f3n de la esquizofrenia, apuesta. Souza comenz\u00f3 as\u00ed la caza de esas prote\u00ednas algo as\u00ed como buscar estrellas espec\u00edficas en un cielo estrellado en el laboratorio de prote\u00f3mica de la Unicamp, liderado por Jos\u00e9 Camillo Novello y S\u00e9rgio Marangoni.<\/p>\n

Con resultados prometedores en sus manos, el investigador se dirigi\u00f3 al Instituto Max Planck de Psiquiatr\u00eda, en Alemania, en busca de un m\u00e9todo m\u00e1s sensible, que permitiera detectar incluso concentraciones muy peque\u00f1as de prote\u00ednas: el an\u00e1lisis del proteoma v\u00eda shotgun<\/em> todav\u00eda no se utiliza en Brasil. Mediante este m\u00e9todo m\u00e1s refinado, incluso fue posible utilizar prote\u00ednas muy poco abundantes para distinguir muestras de cerebros sanos de aqu\u00e9llos afectados por esquizofrenia.<\/p>\n

\"\"REPRODUCCI\u00d3N<\/span>Un examen detallado
\n<\/strong>La mitad de las alteraciones detectadas por el grupo del IPq est\u00e1 relacionada con la producci\u00f3n de energ\u00eda en las c\u00e9lulas.\u00a0 Una serie de prote\u00ednas involucradas en la degradaci\u00f3n de la glucosa y en la producci\u00f3n de trifosfato de adenosina (ATP), la mol\u00e9cula que les provee energ\u00eda a las c\u00e9lulas, aparece en menor cantidad en los cerebros de los esquizofr\u00e9nicos. Ya exist\u00edan pistas al respecto de que el metabolismo de la glucosa originar\u00eda perjuicios en esa enfermedad, pero no se sab\u00eda si eso era una causa de ella o una consecuencia del tratamiento. Seg\u00fan Souza, los hallazgos apuntan a la primera opci\u00f3n. Las prote\u00ednas que identificamos comprueban que la degradaci\u00f3n de la glucosa se halla alterada debido a la acci\u00f3n de ciertas enzimas. Pero la cuesti\u00f3n se encuentra lejos de estar definida. Wagner Gattaz, director del IPq y supervisor cl\u00ednico del trabajo, explica que todos los pacientes tomaban medicamentos que afectaban la actividad cerebral. La posibilidad de que esos medicamentos influyan en parte en nuestros resultados no puede descartarse, afirma.<\/p>\n

Souza detect\u00f3 altos tenores de prote\u00ednas que combaten el estr\u00e9s oxidativo, indicando que, adem\u00e1s de reducir el aprovechamiento de la glucosa, las alteraciones en el metabolismo celular generan mayor una cantidad de radicales libres, ocasionando da\u00f1os en las c\u00e9lulas del cerebro. Y explica que el propio proceso de generaci\u00f3n de energ\u00eda dentro de las centrales celulares, que son las mitocondrias, produce las mol\u00e9culas oxidativas. Cuando la concentraci\u00f3n de esas mol\u00e9culas los radicales libres- alcanza un determinado nivel, el estr\u00e9s es tal que las mitocondrias se rompen y los radicales libres se diseminan por la c\u00e9lula.<\/p>\n

El m\u00e9todo detallado permiti\u00f3 detectar tambi\u00e9n una ca\u00edda en la cantidad de prote\u00ednas producidas en los oligodendrocitos. Son c\u00e9lulas importantes, porque producen la mielina, una sustancia que recubre las proyecciones de las neuronas las c\u00e9lulas nerviosas encargadas la transmisi\u00f3n de las informaciones. Sin mielina, los nervios son como cables pelados que pierden electricidad por el camino. Nuestros hallazgos sugieren una alteraci\u00f3n en dos marcadores relacionados con los oligodendrocitos, comenta Souza. Tres de esas prote\u00ednas, la prote\u00edna b\u00e1sica de la mielina, la transferrina y la glucoprote\u00edna de la mielina del oligodendrocito, ya hab\u00edan sido asociadas con otra enfermedad ubicada en el cerebro: la esclerosis m\u00faltiple. El descubrimiento sugiere que, as\u00ed como sucede en la esclerosis m\u00faltiple, algunos de los s\u00edntomas de la esquizofrenia pueden surgir como producto de la degeneraci\u00f3n del sistema nervioso.<\/p>\n

La capacidad de los nervios para transmitir informaci\u00f3n tambi\u00e9n es afectada por el calcio. Mediante alteraciones en la producci\u00f3n de diversas prote\u00ednas, Souza detect\u00f3 que las c\u00e9lulas del cerebro de los esquizofr\u00e9nicos absorben una mayor cantidad de calcio. Este importante marcador de diversas funciones celulares tambi\u00e9n regula la acci\u00f3n de las enzimas que degradan la mielina, por eso un desequilibrio en su concentraci\u00f3n puede significar importantes p\u00e9rdidas de las funciones nerviosas. El calcio controla tambi\u00e9n el funcionamiento de los receptores de dopamina, un neurotransmisor cuya producci\u00f3n es excesiva en la esquizofrenia. Los hallazgos de Souza ayudan a determinar la cadena que conduce a la actividad excesiva de la dopamina, combatida por los psiquiatras con medicamentos que bloquean los receptores activados por \u00e9sta.<\/p>\n

\"Cabeza

MATHEUS OLIVEIRA\/UFPE<\/span>Cabeza en tajadas: los ex\u00e1menes de im\u00e1genes revelan la acumulaci\u00f3n de calcio en el cerebro caracter\u00edstico del s\u00edndrome de Fahr, cuyos s\u00edntomas pueden confundirse con los de la esquizofreniaMATHEUS OLIVEIRA\/UFPE<\/span><\/p><\/div>\n

Las prote\u00ednas demarcan tambi\u00e9n otros aspectos de la esquizofrenia que merecen una investigaci\u00f3n m\u00e1s detallada, tales como las relaciones de la enfermedad con el sistema inmunol\u00f3gico (estudios epidemiol\u00f3gicos revelan que las personas cuyas madres contrajeron gripe durante la gestaci\u00f3n presentan un riesgo mayor de desarrollar esquizofrenia) y con la estructura de las c\u00e9lulas. Un cuarto de las prote\u00ednas producidas en mayor o menor cantidad participa en la formaci\u00f3n del citoesqueleto, cuya modificaci\u00f3n afecta la forma de las c\u00e9lulas y tambi\u00e9n la capacidad de las neuronas para transmitir informaciones. Las alteraciones presentan adem\u00e1s una direcci\u00f3n concreta: algunas de las mol\u00e9culas destacadas son exclusivas de los astrocitos, uno de los tipos de c\u00e9lulas nerviosas que conforman el andamiaje del cerebro y sostienen la estructura donde se entrelazan las neuronas. Aunque el efecto en la estructura de algunas c\u00e9lulas sea flagrante en la esquizofrenia y ayude a descubrir su biolog\u00eda, Souza no emplear\u00e1 eso como marcador para el diagn\u00f3stico. Cualquier enfermedad produce alteraciones en el citoesqueleto, asevera.<\/p>\n

De regreso a Alemania para realizar el posdoctorado, Souza busca cantidades alteradas de esas mismas prote\u00ednas en la sangre y en el LCR [l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo], el fluido que ba\u00f1a el cerebro y la m\u00e9dula espinal. S\u00f3lo as\u00ed ya que obtener muestras del cerebro de una persona viva est\u00e1 lejos de ser un examen trivial ser\u00e1 posible desarrollar un test diagn\u00f3stico que pueda completar el examen cl\u00ednico en los casos en que la enfermedad todav\u00eda no se ha manifestado fehacientemente.<\/p>\n

Multidimensional
\n<\/strong>Aunque los resultados son prometedores, el an\u00e1lisis de las prote\u00ednas debe verse con cautela. Por s\u00ed s\u00f3lo, ning\u00fan examen bioqu\u00edmico puede detectar la esquizofrenia, acent\u00faa el psiquiatra Helio Elkis, del Departamento de Psiquiatr\u00eda de la USP y coordinador del Programa de Esquizofrenia (Projesq) del IPq. Para \u00e9l, la \u00fanica forma segura de diagn\u00f3stico es la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica con criterios internacionales bien definidos, que incluyen s\u00edntomas psic\u00f3ticos, tales como delirios y alucinaciones; negativos, que involucran disminuci\u00f3n de la afectividad, dificultad para tomar decisiones y falta de inter\u00e9s; de desorganizaci\u00f3n del pensamiento, que torna dif\u00edcil comprender lo que el paciente dice; de ansiedad y de depresi\u00f3n, y trastornos cognitivos.<\/p>\n

Para \u00e9l, la credibilidad del trabajo de Souza se ve reforzada por el diagn\u00f3stico de los pacientes cuyos cerebros fueron examinados, que sigui\u00f3 criterios internacionales e incluy\u00f3 un extenso seguimiento cl\u00ednico. Pero resalta que todav\u00eda mucho debe suceder antes de que una medici\u00f3n de prote\u00ednas pueda ayudar en el diagn\u00f3stico de un cuadro psiqui\u00e1trico. Una vez identificados los marcadores, ser\u00e1 necesario realizar test con una extensa poblaci\u00f3n para comparar los resultados moleculares con los cl\u00ednicos.<\/p>\n

Frente a una enfermedad tan compleja, cuanto m\u00e1s herramientas se tengan, mejor para dilucidar su funcionamiento biol\u00f3gico y, qui\u00e9n sabe, poder combatirla. Estas herramientas pueden tener or\u00edgenes inesperados, tales como otra enfermedad que provoque efectos similares a los de la esquizofrenia. El estudio de otras afecciones que presentan s\u00edntomas psic\u00f3ticos puede ayudar en la comprensi\u00f3n de la esquizofrenia, sostiene el neuropsiquiatra Jo\u00e3o Ricardo Oliveira, de la Universidad Federal de Pernambuco (UFPE). Oliveira estudi\u00f3 genes relacionados con la esquizofrenia hace alrededor de 10 a\u00f1os, cuando todav\u00eda cursaba la carrera de medicina. Ahora es especialista en la enfermedad de Fahr, en la cual la acumulaci\u00f3n de calcio en varios puntos del cerebro causa una combinaci\u00f3n variable de s\u00edntomas tales como el parkinsonismo, temblores, dificultades cognitivas, psicosis y alteraciones del humor. Cuando se inicia con psicosis, muchas veces el s\u00edndorme de Fahr es tratado como esquizofrenia, comenta. En estos casos, la medicaci\u00f3n no surte efecto y el enga\u00f1o reci\u00e9n se descubre cuando la calcificaci\u00f3n en el cerebro aparece revelada en las tomograf\u00edas.<\/p>\n

Su grupo ahora estudia la gen\u00e9tica y los patrones de calcificaci\u00f3n del s\u00edndrome de Fahr y recientemente demostr\u00f3, con un par de gemelos, la influencia de la gen\u00e9tica en la enfermedad: la acumulaci\u00f3n de calcio comenz\u00f3 a surgir al mismo tiempo y evolucion\u00f3 en forma muy similar, afectando las mismas regiones del cerebro de ambos hermanos, seg\u00fan un art\u00edculo del presente a\u00f1o en la revista Parkinsonian and Related Disorders<\/em>. Seg\u00fan Oliveira, quien posee muestras de alrededor de 15 familias, el an\u00e1lisis de c\u00f3mo la composici\u00f3n gen\u00e9tica y los patrones de deposici\u00f3n del calcio originan diferentes s\u00edntomas puede servir de ayuda para comprender la esquizofrenia y varias otras enfermedades.<\/p>\n

La tarea requiere abordajes m\u00faltiples. Mientras festejan resultados palpables, los investigadores ven extenderse el camino que a\u00fan resta recorrer. Para confirmar el significado de las alteraciones observadas por el grupo del IPq, ser\u00e1 necesario demostrar que las mismas son espec\u00edficas para la esquizofrenia y detectar si alguna de ellas es consecuencia del tratamiento, y no de la enfermedad. La especificidad de los hallazgos solo puede ser dilucidada si en un pr\u00f3ximo estudio compar\u00e1ramos cerebros de esquizofr\u00e9nicos y de grupos control sanos con un tercer grupo, los de control psiqui\u00e1tricos (por ejemplo, pacientes con trastorno bipolar), explica Gattaz. Emmanuel Dias Neto completa: durante a\u00f1os intentamos simplificar demasiado. Ahora es el tiempo de enfocar la cosa en su complejidad real, examinando v\u00edas metab\u00f3licas, y no s\u00edntomas aislados si de hecho \u00e9stos existiesen, probablemente ya hubieran sido identificados.<\/p>\n

El Proyecto<\/strong>
\nMetabolismo de los fosfol\u00edpidos en las enfermedades neuropsiqui\u00e1tricas\u00a0(n\u00ba 02\/13633-7<\/a>);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Proyecto Tem\u00e1tico; Coordinador\u00a0<\/strong>Wagner Farid Gattaz –\u00a0USP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 1.803.528,52<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nMARTINS-DE-SOUZA, D. et al<\/em>. Proteomic analysis of dorsolateral prefrontal cortex indicates the involvement of cytoskeleton, oligodendrocyte, energy metabolism and new potential markers in schizophrenia<\/a>. Journal of Psychiatric Research. <\/strong>v. 43, n. 11, p. 978-986. Julio de 2009.
\nMARTINS-DE-SOUZA, D. et al<\/em>. Proteome analysis of schizophrenia patients Wernickes area reveals na energy metabolism dysregulation<\/a>. BMC Psychiatry<\/strong>. v. 9, n. 17. Abril de 2009.
\nMARTINS-DE-SOUZA, D. et al<\/em>. Prefrontal cortex shotgun proteome analysis reveals altered calcium homeostasis and immune system imbalance in schizofrenia<\/a>. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience<\/strong>. v. 259, n. 3, p. 151-163. Abril de 2009.
\nMARTINS-DE-SOUZA, D. et al.<\/em> Alterations in oligodendrocyte proteins, calcium homeostasis and new potential markers in schizophrenia anterior temporal lobe are revealed by shotgun proteome analysis<\/a>. Journal of Neural Transmission<\/strong>. v. 116, n. 3, p. 275-289. Marzo de 2009.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Prote\u00ednas afianzan la noci\u00f3n de la esquizofrenia como una enfermedad biol\u00f3gica","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[278,327],"coauthors":[1601],"class_list":["post-88918","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-biologia-es","tag-psiquiatria-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/88918","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=88918"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/88918\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=88918"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=88918"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=88918"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=88918"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}