{"id":89936,"date":"2010-06-01T00:00:00","date_gmt":"2010-06-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2010\/06\/01\/fuera-de-control\/"},"modified":"2017-02-03T15:04:30","modified_gmt":"2017-02-03T17:04:30","slug":"fuera-de-control","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/fuera-de-control\/","title":{"rendered":"Fuera de control"},"content":{"rendered":"

\"\"LAURA DAVI\u00f1A<\/span><\/a>El principal reto que enfrentan los m\u00e9dicos ante casos de septicemia – una infecci\u00f3n generalizada ocasionada por bacteria o virus, acompa\u00f1ada por una inflamaci\u00f3n agresiva de los \u00f3rganos que deber\u00edan ser protegidos – es la defensa del organismo contra s\u00ed mismo, cuando \u00e9ste lanza un ataque desesperado contra sus propias c\u00e9lulas. Al evaluar la salud de pacientes con septicemia, un problema que anualmente afecta a 18 millones de personas en el mundo, m\u00e9dicos de Brasil y de otros pa\u00edses observaron que el riesgo de muerte es mucho mayor cuando el \u00f3rgano m\u00e1s da\u00f1ado es el coraz\u00f3n: el \u00edndice de fallecimientos llega al 80% si el m\u00fasculo card\u00edaco es afectado y pasa a bombear con menor eficiencia sangre rica en ox\u00edgeno hacia el resto del cuerpo, ante un 20% cuando no existe da\u00f1o card\u00edaco.<\/p>\n

Pero investigadores de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) de la localidad paulista de Ribeir\u00e3o Preto han dado ahora un paso m\u00e1s. Al analizar el coraz\u00f3n de personas y animales que murieron por septicemia, el equipo coordinado por el pat\u00f3logo Marcos Rossi y por el farmac\u00f3logo Fernando Cunha caracteriz\u00f3 el tipo de da\u00f1o que provoca en las c\u00e9lulas card\u00edacas la inflamaci\u00f3n asociada a la septicemia. Y lo m\u00e1s importante: encontr\u00f3 tambi\u00e9n un camino prometedor para proteger al coraz\u00f3n, y as\u00ed ganar tiempo para que el cuerpo recupere el control de la situaci\u00f3n.<\/p>\n

El principal avance del grupo de Ribeir\u00e3o consisti\u00f3 en ver qu\u00e9 sucede con las c\u00e9lulas card\u00edacas en el plano molecular. En estudios realizados con animales en laboratorio, los investigadores descubrieron que las mol\u00e9culas de \u00f3xido n\u00edtrico liberadas durante la inflamaci\u00f3n da\u00f1an la pared de las c\u00e9lulas, con lo cual se \u00e9stas vuelven m\u00e1s permeables al calcio. La consecuencia de esta alteraci\u00f3n es una superdosificaci\u00f3n de ese elemento qu\u00edmico que ocasiona la muerte celular: si la proporci\u00f3n de c\u00e9lulas afectadas es muy grande, disminuye la capacidad del coraz\u00f3n de bombear sangre. Publicado en marzo de 2010 en el peri\u00f3dico cient\u00edfico Shock, este hallazgo resulta especial, pues sugiere formas de frenar el proceso de desgaste del coraz\u00f3n. Sucede que existen en el mercado medicamentos que bloquean la absorci\u00f3n del calcio, empleados en el control de la presi\u00f3n arterial y en la regulaci\u00f3n del ritmo card\u00edaco.<\/p>\n

Actualmente, el grupo de Cunha y Rossi, en asociaci\u00f3n con\u00a0 investigadores del Albert Einstein College of Medicine de Nueva Cork, eval\u00faa si estas drogas ayudan efectivamente a mantener el coraz\u00f3n funcionando cuando se las administra durante un cuadro de septicemia. Este estudio a\u00fan est\u00e1 en marcha, pero los resultados preliminares son bastante significativos. En uno de los experimentos, los investigadores administraron compuestos que impiden la absorci\u00f3n del calcio – los llamados bloqueadores de los canales de calcio – a ratones dom\u00e9sticos que hab\u00edan sufrido una perforaci\u00f3n en los intestinos y hab\u00edan desarrollado una infecci\u00f3n generalizada. Luego compararon esto con lo que suced\u00eda con un grupo de animales con septicemia no tratados y con un grupo de roedores sanos.<\/p>\n

Los bloqueadores de los canales de calcio brindaron alg\u00fan grado de extensi\u00f3n de la vida a los ratones enfermos. Sin ese medicamento, la mayor\u00eda de los animales con septicemia mor\u00eda en menos de 24 horas. Sin embargo, cuando se los trat\u00f3, todos sobrevivieron al primer d\u00eda. “El \u00edndice de muerte de los animales con septicemia que recibieron el bloqueador de calcio fue similar al de los ratones del grupo de control, que no padec\u00eda infecci\u00f3n”, explica Rossi. “Es un resultado que nos entusiasma.”<\/p>\n

A\u00fan hay que hacer muchas pruebas – y posiblemente faltan a\u00f1os de trabajo – para comprobar si esta estrategia es eficiente y puede adoptarse en forma\u00a0 segura en el d\u00eda a d\u00eda de los hospitales. Pero un hecho avala el optimismo a los investigadores: ser\u00e1 m\u00e1s simple rea\u00aclizar ensayos con seres humanos, toda vez que los bloqueadores de los canales de calcio ya se utilizan para tratar problemas card\u00edacos. Con todo, Rossi recuerda que es prematuro suponer que todo saldr\u00e1 bien, pues las condiciones a las que los animales fueron sometidos son muy diferentes que las de los pacientes en los hospitales.<\/p>\n

Como pat\u00f3logo, Rossi realiz\u00f3 muchas autopsias en pacientes que murieron con\u00a0 septicemia y constat\u00f3 que casi siempre su coraz\u00f3n hab\u00eda experimentado cambios radicales. “El coraz\u00f3n de un paciente con septicemia era diferente, medio fl\u00e1cido, lo que indicaba que en vida hab\u00eda pasado por problemas de funcionamiento”, afirma. El an\u00e1lisis del material obtenido en las autopsias de indicaba efectivamente alteraciones morfol\u00f3gicas en el m\u00fasculo card\u00edaco. Presentadas en Shock en 2007, estas alteraciones configuraban una especie un retrato del momento final.<\/p>\n

A fin de conocer de qu\u00e9 manera comienzan y evolucionan los da\u00f1os card\u00edacos asociados a la septicemia, los investigadores tuvieron que recurrir a un modelo experimental del problema. Decidieron trabajar con ratones, porque el organismo de estos roedores funciona de una manera semejante al humano. Mediante una incisi\u00f3n en el intestino del animal, bacterias del tracto digestivo alcanzan la cavidad tor\u00e1cica y provocan una infecci\u00f3n generalizada.<\/p>\n

De entrada, los investigadores notaron una modificaci\u00f3n importante de la estructura del coraz\u00f3n de los animales que desarrollaban septicemia: se registr\u00f3 una reducci\u00f3n significativa de la cantidad de prote\u00ednas encargadas de mantener a las c\u00e9lulas del coraz\u00f3n fuertemente unidas. Como resultado de ello, dichas c\u00e9lulas, conocidas como cardiomiocitos, se desconectaban entre s\u00ed, seg\u00fan observ\u00f3 Rossi al analizar el tejido en el microscopio electr\u00f3nico. Era como si a nivel celular el m\u00fasculo card\u00edaco estuviera siendo desmontado.<\/p>\n

Si bien esa transformaci\u00f3n, descrita en 2007 en Critical Care Medicine, ocurr\u00eda a nivel microsc\u00f3pico, el desmonte produc\u00eda consecuencias f\u00e1cilmente observables. Para que el coraz\u00f3n lata con regularidad, sus c\u00e9lulas deben estar firmemente unidas entre s\u00ed, de manera tal que se contraigan o se relajen en sincron\u00eda. Con las c\u00e9lulas desconectadas, el ritmo card\u00edaco se volv\u00eda irregular y el coraz\u00f3n r\u00e1pidamente paraba.<\/p>\n

An\u00e1lisis qu\u00edmicos m\u00e1s sofisticados, mediante el empleo de una t\u00e9cnica (de inmunofluorescencia) que hace que ciertas prote\u00ednas brillen cuando se encuentran presentes en una muestra, reforzaron la sospecha de que la desestructuraci\u00f3n card\u00edaca ocurr\u00eda a nivel molecular. Pero no en el interior de las c\u00e9lulas: el problema estaba en el exterior, en el llamado medio extracelular. El grupo not\u00f3 que una estructura proteica – el complejo distrofina-glicoprote\u00edna (DGC), que sirve de punto de apoyo y les da forma a las c\u00e9lulas – parec\u00eda disolverse en el coraz\u00f3n de los animales v\u00edctimas de septicemia, seg\u00fan revelaron los investigadores de Ribeir\u00e3o Preto en un art\u00edculo publicado en Laboratory Investigation en abril de este a\u00f1o.<\/p>\n

Si estos da\u00f1os card\u00edacos fuesen efectivamente provocados por la inflamaci\u00f3n asociada a la septicemia, la salida, a los efectos de aumentar el \u00edndice de supervivencia de quienes desarrollan las formas m\u00e1s graves, podr\u00eda estar en el control de la inflamaci\u00f3n y de los da\u00f1os que \u00e9sta causa. De acuerdo con los investigadores de Ribeir\u00e3o, \u00e9sta ser\u00eda una transformaci\u00f3n importante en la manera de abordar el problema, toda vez que, en general, se intenta combatir \u00fanicamente a los agentes infecciosos con antibi\u00f3ticos y antivirales. “Las alteraciones detectadas surgen como blancos terap\u00e9uticos cuya modulaci\u00f3n podr\u00e1 reducir la morbilidad y la mortalidad en la septicemia”, afirma Rossi.<\/p>\n

Y ellos no son los \u00fanicos que piensan as\u00ed. En la Universidad de Utah, Estados Unidos, el grupo liderado por el cardi\u00f3logo Dean Li, del cual forma parte el m\u00e9dico brasile\u00f1o Fernando Augusto Bozza, del Instituto de Investigaci\u00f3n Cl\u00ednica Evandro Chagas de R\u00edo de Janeiro, intent\u00f3 controlar las reacciones inflamatorias ocasionadas por la septicemia o por la gripe aviar de una manera inusitada. Los investigadores administraron a los ratones un compuesto que imped\u00eda que los comunicadores qu\u00edmicos que alimentan la inflamaci\u00f3n abandonasen el torrente sangu\u00edneo y llegasen a los tejidos. As\u00ed lograron reducir el nivel de da\u00f1o en el organismo de los roe\u00acdores, de acuerdo con un art\u00edculo publicado el 17 de marzo en Science Translational Medicine. “Al bloquear los efectos nocivos de la inflamaci\u00f3n en el hospedador y estabilizar los vasos sangu\u00edneos, identificamos una estrategia totalmente distinta en el tratamiento de estas infecciones”, dijo\u00a0 Li. “En esencia, demostramos que en lugar de atacar al pat\u00f3geno podemos apuntar al hospedador, para ayudarlo a luchar contra la infecci\u00f3n.”<\/p>\n

Con todo, el control adecuado de la septicemia, exigir\u00e1 m\u00e1s de una estrategia de acci\u00f3n. En un trabajo reciente realizado en asociaci\u00f3n con\u00a0 investigadores de la Universidad de Glasgow, Escocia, el farmac\u00f3logo Jos\u00e9 Carlos Alves Filho, del equipo de Cunha, administr\u00f3 a ratones con\u00a0 septicemia una prote\u00edna producida naturalmente por las c\u00e9lulas del sistema de defensa, que act\u00faa como un comunicador qu\u00edmico de acci\u00f3n antiinflamatoria: la interleuquina 33 \u00f3 IL-33. Adem\u00e1s de reducir la inflamaci\u00f3n en el organismo sin eliminarla en el foco original de infecci\u00f3n, esta prote\u00edna estimul\u00f3 la migraci\u00f3n de un tipo espec\u00edfico de c\u00e9lulas de defensa – los neutr\u00f3filos – que eliminan a las bacterias de manera eficiente.<\/p>\n

Los resultados de este tratamiento experimental fueron claros. Tan s\u00f3lo un 20% de los roedores tratados con IL-33 murieron como consecuencia de la septicemia, mientras que el \u00edndice de mortalidad en el grupo que recibi\u00f3 un compuesto inocuo fue del 80%. En el art\u00edculo de Nature Medicine del 16 de mayo en que presentan estos datos, los investigadores sugieren que el efecto que la IL-33 produjo en los ratones tambi\u00e9n se producir\u00eda en los seres humanos, toda vez que los neutr\u00f3filos son menos activos en las personas que desarrollan cuadros m\u00e1s graves de septicemia.<\/p>\n

Menos de un mes antes, otro integrante del equipo de Cunha y Rossi, el farmac\u00f3logo Fernando Spiller, hab\u00eda demostrado que el uso de sulfuro de hidr\u00f3geno – el \u00e1cido sulfh\u00eddrico (H2S), el gas responsable del mal olor de los huevos podridos – fomenta la migraci\u00f3n de neutr\u00f3filos y de otro grupo de c\u00e9lulas de defensa, los leucocitos, hacia el \u00e1rea inicial de la infecci\u00f3n (lea en Pesquisa FAPESP<\/em> n\u00ba 146<\/a>). Este refuerzo celular elimin\u00f3 a las bacterias y redujo a un 13% la mortalidad entre los ratones que recibieron el compuesto, ante casi un 80% entre los que no fueron tratados, de acuerdo con un art\u00edculo publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.<\/p>\n

Pese a ser alentadores, estos avances representan \u00fanicamente el paso inicial de un largo camino con miras a mejorar el control de la septicemia, un problema de salud p\u00fablica especialmente grave en los pa\u00edses en desarrollo, en donde los recursos son m\u00e1s escasos. Un relevamiento realizado a\u00f1os atr\u00e1s por el Instituto Latinoamericano para Estudios de la Septicemia revel\u00f3 que, de los 41 mil millones de reales que se gastaron en 2003 en terapia intensiva en el sistema de salud brasile\u00f1o, m\u00e1s de 17 mil millones se destinaron al tratamiento de 400 mil pacientes con septicemia, de los cuales 227 mil murieron.<\/p>\n

Los proyectos
\n1.<\/strong> Mediadores involucrados en la g\u00e9nesis del dolor y la migraci\u00f3n de leucocitos y en la septicemia (n\u00ba 2007\/51247-5<\/a>);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Proyecto Tem\u00e1tico; Coordinador\u00a0<\/strong>Sergio Henrique Ferreira – USP\/RP; Inversi\u00f3n <\/strong>R$ 2.303.227,35
\n2.<\/strong> Septicemia y shock s\u00e9ptico: alteraciones funcionales y morfol\u00f3gicas del coraz\u00f3n. Un estudio experimental en ratones (n\u00ba 2004\/14578-5<\/a>); Modalidad\u00a0<\/strong>Proyecto Tem\u00e1tico;\u00a0Coordinador\u00a0<\/strong>Sergio Henrique Ferreira – USP\/RP;\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong>\u00a0R$ 153.565,78
\n3.<\/strong> Evaluaci\u00f3n in vitro de la expresi\u00f3n de distrofina en cardiomiocitos sometidos a diferentes est\u00edmulos (n\u00ba 2009\/53544-2<\/a>); Modalidad <\/strong>Ayuda Regular a Proyecto de Investigaci\u00f3n;\u00a0Coordinador\u00a0<\/strong>Marcos Antonio Rossi – USP\/ RP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 310.920,30<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/em>ROSSI, M.A. et al<\/em>.\u00a0 Myocardial structural changes in long-term human sepsis\/septic shock may be responsible for cardiac dysfunction.<\/a> Shock<\/strong>. v. 27 (1), p. 1-18. ene. 2007.
\nCELES, M.R. et al<\/em>. Disruption of sarcolemmal dystrophin and beta-dystroglycan may be a potential mechanism for myocardial dysfunction in severe sepsis<\/a>. Laboratory Investigation<\/strong>. v. 90, p. 531-42. feb. 2010.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"La inflamaci\u00f3n desencadenada por la septicemia da\u00f1a al coraz\u00f3n","protected":false},"author":19,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[179],"tags":[305,316],"coauthors":[111],"class_list":["post-89936","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-tapa","tag-fisiologia-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/89936","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/19"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=89936"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/89936\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=89936"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=89936"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=89936"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=89936"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}