{"id":89960,"date":"2010-07-01T00:00:00","date_gmt":"2010-07-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2010\/07\/01\/para-desenredar-la-trama\/"},"modified":"2017-02-06T13:03:45","modified_gmt":"2017-02-06T15:03:45","slug":"para-desenredar-la-trama","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/para-desenredar-la-trama\/","title":{"rendered":"Para desenredar la trama"},"content":{"rendered":"

\"\"LAURA DAVI\u00d1A<\/span><\/a>Imag\u00ednese unas venas y arterias que se ramifican, crecen, se dividen y se esparcen. Tal formaci\u00f3n y proliferaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos, normal durante el desarrollo de un embri\u00f3n, en la edad adulta puede ser el origen de graves problemas como la ceguera y el c\u00e1ncer. El bioqu\u00edmico Ricardo Giordano, del Instituto de Qu\u00edmica de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), ha encontrado formas de localizar – y exterminar – estos vasos sangu\u00edneos que brotan fuera de hora y de lugar.<\/p>\n

Giordano ha desarrollado un p\u00e9ptido (un fragmento de prote\u00edna) que re\u00fane cualidades altamente deseables para la elaboraci\u00f3n de un potencial f\u00e1rmaco en contra este problema: la mol\u00e9cula encuentra vasos que no deber\u00edan desarrollarse, y lo hace esquivando las defensas del organismo, que no logran reconocer al p\u00e9ptido como una sustancia intrusa que debe combatirse. La mol\u00e9cula, conocida como D(LPR) por estar compuesta por leucina, prolina y arginina, es producto del trabajo que ha desarrollado una pareja de investigadores brasile\u00f1os, que juntos coordinan un laboratorio del Instituto del C\u00e1ncer M.D. Anderson, con sede en Texas, Estados Unidos: la bi\u00f3loga molecular Renata Pasqualini y el m\u00e9dico onc\u00f3logo e investigador Wadih Arap. Al cabo de 10 a\u00f1os de posdoctorado en ese caldeado ambiente equipado con aparatos, mentes y motivaci\u00f3n abocados a descubrir prote\u00ednas que act\u00faan en enfermedades humanas, Giordano emple\u00f3 el concepto de c\u00f3digo postal desarrollado por Renata y Arap: cada tipo de c\u00e9lula, en cada tejido del organismo, tiene una firma molecular \u00fanica, que puede ser reconocida por sus p\u00e9ptidos espec\u00edficos, as\u00ed como el n\u00famero 05415-012, que designa a un espacio postal de dos cuadras, en donde el cartero ubica a la redacci\u00f3n que produce esta revista.<\/p>\n

Y sali\u00f3 bien, tal como lo muestra el art\u00edculo publicado en marzo en la revista cient\u00edfica PNAS. Para construir rastreadores que escapasen al radar del sistema inmunol\u00f3gico, Giordano se vali\u00f3 un truco conceptualmente simple, basado en las dos categor\u00edas de p\u00e9ptidos, caracterizadas por tener determinados grupos qu\u00edmicos inclinados hacia la derecha (D) o hacia la izquierda (L). “La naturaleza eligi\u00f3 hacer prote\u00ednas en la forma L”, explica el bioqu\u00edmico. Por eso opt\u00f3 por la forma espejada D, que debido a que no existe en la naturaleza, no es reconocida por el sistema de defensas del organismo. Es como si los p\u00e9ptidos que circulan en la sangre y en las c\u00e9lulas tuviesen, todos ellos, la forma de manos izquierdas. Las enzimas encargadas de destruir las impurezas, que ser\u00edan como guantes espec\u00edficos para manos izquierdas, dejar\u00edan entonces escapar a las manos derechas. As\u00ed, el D(LPR) escapa de la detecci\u00f3n sin dejar de cumplir la funci\u00f3n de su gemelo espejado, el RPL.<\/p>\n

La funci\u00f3n, en este caso, consiste en inhibir la producci\u00f3n del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), el principal responsable de la proliferaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos. “Pero no se puede inhibir enteramente la actividad de ese factor de crecimiento: la funci\u00f3n b\u00e1sica del VEGF es importante para el mantenimiento de los vasos”, afirma Giordano. El investigador entonces busc\u00f3 una mano derecha que lograse tener efecto \u00fanicamente sobre la generaci\u00f3n de nuevos vasos, funci\u00f3n desempe\u00f1ada con \u00e9xito por el D(LPR), tal como lo demostr\u00f3 en el art\u00edculo de PNAS, para casos de retinopat\u00eda de la prematuridad.<\/p>\n

La retinopat\u00eda de la prematuridad, que es la causa de la deficiencia de visi\u00f3n del m\u00fasico Stevie Wonder, afecta sobre todo a beb\u00e9s que deben pasar un tiempo en la incubadora al nacer. Como en ese aparato la presi\u00f3n de ox\u00edgeno es muy alta, de alrededor del 70%, cuando el ni\u00f1o sale hacia la atm\u00f3sfera natural, con un 20% de ox\u00edgeno, las c\u00e9lulas de la retina interpretan esa situaci\u00f3n como falta de ox\u00edgeno y producen m\u00e1s VEGF. El resultado es una densa trama vascular en la retina, a punto tal de impedir la visi\u00f3n. Giordano demostr\u00f3 que el p\u00e9ptido D(LPR) logra encontrar esa formaci\u00f3n de vasos indeseables al reconocer mol\u00e9culas espec\u00edficas en la membrana de la c\u00e9lula vascular. “Por ser peque\u00f1o, el p\u00e9ptido tiene una producci\u00f3n m\u00e1s barata y la posibilidad de efectos colaterales es peque\u00f1a, porque la parte externa de la c\u00e9lula es la m\u00e1s selectiva y por eso la acci\u00f3n es localizada.”<\/p>\n

Cuando se encaja en la superficie de la c\u00e9lula, el D(LPR) perturba a la cadena de activaci\u00f3n del VEGF, y as\u00ed es como inhibe la proliferaci\u00f3n vascular excesiva. En las pruebas realizadas por Giordano, el sistema tuvo \u00e9xito en c\u00e9lulas de cultivo y tambi\u00e9n en ratones comunes vivos. Por ser peque\u00f1o, estable y soluble en agua, el p\u00e9ptido que el bioqu\u00edmico desarroll\u00f3 tiene todo para ser un \u00e9xito en los ojos de quienes tienen problemas de visi\u00f3n de ese tipo, en caso de que llegue a dar origen a un medicamento. Adem\u00e1s de la retinopat\u00eda que ataca a los beb\u00e9s prematuros, la proliferaci\u00f3n vascular en la retina tambi\u00e9n provoca la degeneraci\u00f3n macular tipo mojado, que es la principal causa de p\u00e9rdida de la visi\u00f3n relacionada con el envejecimiento. Un medicamento a base de D(LPR) podr\u00eda aplicarse en forma de colirio, lo que ser\u00eda un alivio en relaci\u00f3n con el tratamiento actual para la degeneraci\u00f3n macular, que se efect\u00faa mediante la aplicaci\u00f3n de inyecciones aplicadas directamente en los ojos. Wadih Arap ha tenido que someterse a la aplicaci\u00f3n de una inyecci\u00f3n en el ojo debido a un desprendimiento de retina, y por eso advierte: es horrible.<\/p>\n

Bomba rastreadora
\n<\/strong>En el laboratorio que cre\u00f3 el a\u00f1o pasado, cuando regres\u00f3 de Texas y fue contratado en la USP, Giordano busca nuevas regiones del VEGF que puedan servir como blancos terap\u00e9uticos en ratones. Los beneficios pueden extenderse mucho m\u00e1s all\u00e1 de las enfermedades de la vista. La proliferaci\u00f3n vascular o angiog\u00e9nesis, estimulada por el VEGF, tambi\u00e9n es lo que caracteriza a los tumores malignos: \u00e9stos secretan factores de angiog\u00e9nesis para estimular la producci\u00f3n de vasos que sirven de alimento para las masas de c\u00e9lulas cancerosas. “Si logramos combatir este proceso, que normalmente no sucede en adultos, tendremos una nueva arma contra el c\u00e1ncer”, prev\u00e9 el investigador.<\/p>\n

El ataque al VEGF no es un idea nova. Existen medicamentos – aprobados y en uso – a base de anticuerpos contra esos factores; pero, seg\u00fan Giordano, no han mostrado tanta eficacia como se esperaba y causan efectos colaterales indeseables, un problema que espera evitar con una acci\u00f3n direccionada del p\u00e9ptido que desarroll\u00f3. “Existen centenas de laboratorios en el mundo abocados al desarrollo de este tipo de medicamento; es una carrera”. Para \u00e9l, m\u00e1s importante que llegar primero es desarrollar un f\u00e1rmaco en Brasil. No solamente para tener medicamentos m\u00e1s accesibles, sino tambi\u00e9n para tener la propiedad intelectual sobre ellos, que pueden contribuir en nuevas investigaciones.<\/p>\n

Una de las prioridades de Renata y Arap es ahora continuar con las pruebas para desarrollar un medicamento basado en el p\u00e9ptido desarrollado por el colaborador de la USP. “Queremos hacer en S\u00e3o Paulo un brazo de la compa\u00f1\u00eda que est\u00e1 licenciando la propiedad intelectual del M.D. Anderson, para establecer asociaciones y contar con inversi\u00f3n para el desarrollo de drogas”, comenta la investigadora. Una ventaja de hacer los ensayos cl\u00ednicos ac\u00e1 reside en probar su eficacia en la poblaci\u00f3n brasile\u00f1a, una convalidaci\u00f3n independiente de los efectos de la droga en un n\u00famero mayor de pacientes. En el futuro, el D(LPR) puede ser eficaz tambi\u00e9n contra los vasos que irrigan tumores, pero el grupo prioriz\u00f3 el estudio de las enfermedades oculares para evitar la inmensa competencia alrededor de la guerra contra el c\u00e1ncer, en tato que, en las palabras de Renata, “existe un vac\u00edo t\u00e9rminos de tratamientos para la retina”.<\/p>\n

La pareja de investigadores est\u00e1 en el lugar justo. El M.D. Anderson es un enorme centro de investigaci\u00f3n y un hospital especializado en c\u00e1ncer. En \u00e9se que es uno de los centros de referencia para el tratamiento del c\u00e1ncer a nivel mundial, y por eso recibe los casos m\u00e1s dif\u00edciles, los investigadores tienen acceso a un gran n\u00famero de pacientes y a enormes desaf\u00edos cient\u00edficos. Adem\u00e1s de hacer investigaci\u00f3n, Arap atiende pacientes en el hospital. En el laboratorio tejano, el d\u00fao egresado de la USP viene echando mano de la idea del c\u00f3digo postal para combatir el c\u00e1ncer y la obesidad. Ellos desarrollaron una droga contra el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata que se encuentra en fase inicial de ensayos cl\u00ednicos en seres humanos. “Hemos tratamos a seis pacientes”, comenta la investigadora. Esa fase inicial con pocos pacientes, luego de que el medicamento fuera probado en otras especies – en general ratones, perros o monos -, es obligatoria para evaluar los posibles efectos t\u00f3xicos del tratamiento. Al ubicar la droga en biopsias de tumores, el estudio\u00a0 convalida el concepto de los c\u00f3digos postales en el combate contra el c\u00e1ncer y otras enfermedades, un m\u00e9todo que se ha mostrado eficaz contra c\u00e9lulas de grasa, de acuerdo con un art\u00edculo del grupo en 2004 publicado en Nature Medicine.<\/em><\/p>\n

El p\u00e9ptido encuentra la firma molecular espec\u00edfica del tumor o de la grasa y lleva consigo una bomba: la mol\u00e9cula klaklak (lea en Pesquisa FAPESP<\/em> n\u00ba 115<\/a>). “Es una estructura en forma de sacacorchos rica en cargas negativas, que ataca a la membrana de las mitocondrias”, describe Giordano. Al destruir a las mitocondrias, las centrales de energ\u00eda de las c\u00e9lulas, el klaklak elimina espec\u00edficamente a las c\u00e9lulas indeseables, tales como los vasos que irrigan los tumores.<\/p>\n

En una fase m\u00e1s inicial de la investigaci\u00f3n, la catalana Marina Card\u00f3-Vila trabaj\u00f3 junto con Giordano en el M.D. Anderson, empleando t\u00e9cnicas similares en distintas mol\u00e9culas. Ella demostr\u00f3 en un art\u00edculo publicado tambi\u00e9n en la edici\u00f3n de marzo de PNAS que un sistema de p\u00e9ptido invertido (de forma D), como el elaborado por su colega, es eficaz para inhibir virus o el crecimiento de tumores mamarios en lauchas.<\/p>\n

Fuerza<\/strong>
\nAdem\u00e1s de potenciales f\u00e1rmacos, el p\u00e9ptido rastreador de Giordano tambi\u00e9n demostr\u00f3 ser una eficaz herramienta de investigaci\u00f3n. En colaboraci\u00f3n con el pat\u00f3logo lituano Rubin Tuder, quien egres\u00f3 de la USP y es docente de la Universidad de Colorado, demostr\u00f3 en 2008, en el Journal of Biological Chemistry, que esa t\u00e9cnica permite encontrar y destruir los vasos que mantienen la estructura de los alv\u00e9olos pulmonares y causar lesiones similares a las que existen en los pulmones de fumadores con enfisema. En ese caso, los p\u00e9ptidos funcionan como un antirremedio. La utilidad de esto consiste en producir en laboratorio ratones con caracter\u00edsticas pulmonares de enfisema, lo que permite estudiar la enfermedad m\u00e1s a fondo.<\/p>\n

Tuder apunta ahora tambi\u00e9n a emplear este m\u00e9todo para ayudar en el diagn\u00f3stico de la hipertensi\u00f3n pulmonar, caracterizada por la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas en los vasos de los pulmones, que en Brasil se asociada a la esquistosomiasis (lea en Pesquisa FAPESP<\/em> n\u00ba 158<\/a>). Actualmente, para espiar el interior de los vasos, hay que insertar un cat\u00e9ter por la ingle, venas adentro. El plan del investigador consiste en acoplar part\u00edculas de oro, por ejemplo, a p\u00e9ptidos rastreadores. El oro es reconocido en la tomograf\u00eda, un examen mucho menos invasivo que el cateterismo. “Intento hallar p\u00e9ptidos que localicen esas lesiones pulmonares para auxiliar en el diagn\u00f3stico por im\u00e1genes”, explica el pat\u00f3logo. \u00c9l ha encontrado, en cultivos de c\u00e9lulas de pacientes, mol\u00e9culas prometedoras para desempe\u00f1ar ese papel. y en dos meses espera tener m\u00e1s detalles que pueda contar.<\/p>\n

Aunque el m\u00e9todo sea prometedor contra enfermedades importantes, los investigadores no esperan que sea una panacea. Ni mucho menos planean inyectar p\u00e9ptidos cargados de klaklak para atacar preventivamente tumores no diagnosticados. “El c\u00e1ncer es una enfermedad sumamente dif\u00edcil”, comenta Renata. “Son pasos peque\u00f1os, y los beneficios son progresivos; pero si uno no lo intenta, no logra nada.”<\/p>\n

El proyecto
\n<\/strong>Detecci\u00f3n de nuevos marcadores moleculares de la retina angiog\u00e9nica y dise\u00f1o racional de nuevos agentes terap\u00e9uticos para enfermedades oculares con un componente vascular (n\u00ba 2008\/54806-8<\/a>); Modalidad <\/strong>Joven Investigador; Coordinador\u00a0<\/strong>Ricardo Jos\u00e9 Giordano – IQ\/USP; Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 774.669,76<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos
\n<\/em>GIORDANO, R. J.\u00a0et al.<\/em>\u00a0From combinatorial peptide selection to drug prototype (I): Targeting the vascular endothelial growth factor receptor pathway<\/a>.\u00a0PNAS.<\/strong>\u00a0v. 107, n. 11, p. 5.112-17. 16 mar. 2010.
\nCARD\u00d3-VILA, M.\u00a0et al<\/em>. From combinatorial peptide selection to drug prototype (II): Targeting the epidermal growth factor receptor pathway<\/a>.\u00a0PNAS.<\/strong>\u00a0v. 107, n. 11, p. 5.118-23. 16 mar. 2010.
\nGIORDANO, R. J.\u00a0et al.<\/em>\u00a0Targeted induction of lung endothelial cell apoptosis causes emphysema-like changes in the mouse<\/a>.\u00a0Journal of Biological Chemistry.\u00a0<\/strong>v. 283, n. 43, p. 29.447-60. 24 out. 2008.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Ataque a las venas y arterias indeseadas puede combater la ceguera y el c\u00e1ncer","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[179],"tags":[278,316],"coauthors":[1601],"class_list":["post-89960","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-tapa","tag-biologia-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/89960","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=89960"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/89960\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=89960"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=89960"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=89960"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=89960"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}