{"id":90202,"date":"2011-04-01T00:00:00","date_gmt":"2011-04-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2011\/04\/01\/un-efecto-inesperado-2\/"},"modified":"2017-02-17T14:57:23","modified_gmt":"2017-02-17T16:57:23","slug":"un-efecto-inesperado-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/un-efecto-inesperado-2\/","title":{"rendered":"Un efecto inesperado"},"content":{"rendered":"

\"art4395img2\"NANA LAHOZ<\/span><\/a>Una fracci\u00f3n del 1% de la poblaci\u00f3n mundial, que convive con los terribles dolores que provoca la artritis reumatoidea, una inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica que provoca la degeneraci\u00f3n de las articulaciones, conoce muy bien la importancia de los corticoides para mejorar su calidad de vida. Pero no s\u00f3lo estas personas: millones de pacientes con alergias respiratorias, enfermedades de la piel, v\u00edctimas de tumores cerebrales y pacientes con otras diversas condiciones, en que la respuesta inflamatoria del cuerpo se vuelve exagerada, se han visto beneficiados durante las \u00faltimas d\u00e9cadas con la potente acci\u00f3n antiinflamatoria de estos compuestos, que son generalmente, derivados sint\u00e9ticos de la cortisona, el principal corticoide secretado por las gl\u00e1ndulas adrenales humanas.<\/p>\n

No obstante, los corticoides, identificados al comienzo del siglo pasado por Edward Calvin Kendall y Philip Showalter Hench, un descubrimiento que les proporcion\u00f3 el Nobel de Medicina en 1950, no siempre funcionan en la direcci\u00f3n deseada, al menos en lo que se refiere a las hormonas sint\u00e9ticas. En algunas regiones del cerebro, \u00e9stas pueden provocar exactamente el efecto opuesto al esperado y aumentar la inflamaci\u00f3n, seg\u00fan se desprende de un estudio de los investigadores Carolina Demarchi Munhoz y Cristoforo Scavone, de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP), y Robert Sapolsky, de la Universidad de Stanford, Estados Unidos, publicado en el Journal of Nuroscience <\/em>a finales de 2010.<\/p>\n

Mediante la inyecci\u00f3n intravenosa de fragmentos de bacterias, el grupo de investigadores indujo respuestas inflamatorias en ratones de laboratorio, para evaluar el poder de los corticoides en la modulaci\u00f3n de las reacciones bioqu\u00edmicas provocadas por inflamaciones en el cerebro, tal como sucede en el caso de tumores o tambi\u00e9n durante un accidente cerebrovascular (ACV). La respuesta natural del organismo contra una inflamaci\u00f3n es, como se sabe, secretar corticoides, y la adrenal de los ratones produce corticosterona, una hormona similar a la cortisona humana.<\/p>\n

Antes de provocar la inflamaci\u00f3n, Carolina extirp\u00f3 las gl\u00e1ndulas adrenales de los ratones (adrenalectom\u00eda) e implant\u00f3 bajo su piel, c\u00e1psulas de corticosterona que liberar\u00edan la sustancia lentamente. De esta manera, controlando las dosis, ella podr\u00eda investigar si la acci\u00f3n antiinflamatoria variaba seg\u00fan los diferentes niveles de corticoide en sangre de los animales, separados en tres grupos, cada uno con una dosis diferente de la hormona. El primero recibi\u00f3 un nivel bajo de corticosterona, equivalente a la producida naturalmente por los roedores; el segundo, una dosis intermedia, similar a la presente en el organismo en los casos de estr\u00e9s leve, tales como el susto provocado por el cierre inesperado de una puerta; y el \u00faltimo, una cantidad elevada, correspondiente a niveles moderados de estr\u00e9s, como por ejemplo, el suscitado por la preocupaci\u00f3n por no poder pagar las cuentas a fin de mes. Un cuarto grupo, en el que se mantuvieron las adrenales, fue utilizado como control.<\/p>\n

La relaci\u00f3n entre el nivel de corticoides en sangre y el grado de estr\u00e9s, resulta importante porque esa reacci\u00f3n adaptativa del organismo a las situaciones nuevas o amenazantes, tambi\u00e9n hace que las adrenales liberen corticoides. Y el grupo de investigadores ya hab\u00eda demostrado en a\u00f1os anteriores que el estr\u00e9s cr\u00f3nico e imprevisible puede ocasionar inflamaci\u00f3n cerebral (lea en Pesquisa FAPESP<\/em>, edici\u00f3n n\u00ba 129<\/a>). Lo importante era entonces descubrir si el efecto era originado por los corticoides y de qu\u00e9 manera eso suced\u00eda.<\/p>\n

Mediante t\u00e9cnicas de inmunolog\u00eda y biolog\u00eda molecular, evaluaron qu\u00e9 originaban los diferentes \u00edndices de corticoides en dos regiones del cerebro de los ratones: el hipocampo, que ata\u00f1e a la memoria, el aprendizaje y, en situaciones patol\u00f3gicas, al desarrollo de la epilepsia; y la corteza frontal, asociado con los procesos cognitivos superiores, tales como la toma de decisiones. Y observaron un complejo patr\u00f3n de respuestas de los genes analizados.<\/p>\n

Dependiendo de la dosis, algunos genes presentaron el mismo patr\u00f3n de funcionamiento en ambas regiones por ejemplo, fueron activados o desactivados indistintamente -, mientras que otros funcionaron distinto: se encontraban activos en una y latentes en la otra. Estas alteraciones derivan del control de la actividad del factor nuclear kappaB (NF-kappaB), una mol\u00e9cula de comunicaci\u00f3n intracelular clave en el proceso bioqu\u00edmico que regula la respuesta inflamatoria.<\/p>\n

Hasta entonces se pensaba que el NF-kappaB siempre quedaba bloqueado por los corticoides que, de ese modo, cumplir\u00edan con el efecto antiinflamatorio. En el caso de la dosis mayor, los corticoides disminuyeron la actividad del NF-kappaB y redujeron la inflamaci\u00f3n en el hipocampo. Sin embargo, en los niveles bajo\u00a0 y medio, aumentaron su actividad y, por la tanto, la se\u00f1alizaci\u00f3n que dispara la inflamaci\u00f3n. En la corteza frontal la reacci\u00f3n fue diferente: la dosis alta de corticosterona result\u00f3 antiinflamatoria, mientras que la intermedia agrav\u00f3 la inflamaci\u00f3n.<\/p>\n

Pese a tratarse de resultados experimentales, \u00e9stospueden tener implicaciones cl\u00ednicas, especialmente, para la neurolog\u00eda y la psiquiatr\u00eda, que lidian con las inflamaciones cerebrales y sus consecuencias.<\/p>\n

En opini\u00f3n de Carolina, las dosis utilizadas en los test con ratones son similares a las empleadas en estudios con humanos. Empero, ella propone que los datos se analicen con prudencia: Demostramos que el efecto de los corticoides, aun en dosis adecuadas, no es solamente antiinflamatorio, subraya, pero el trabajo se hizo con ratones, y utilizando el corticoide natural de ellos.<\/p>\n

Esto puede ser determinante. Los corticoides que produce el organismo funcionan de manera distinta que los sint\u00e9ticos, utilizados como medicamentos. Una de las diferencias es que s\u00f3lo un 10% de la cantidad de corticoides secretados por las gl\u00e1ndulas adrenales se encuentran libre en la sangre y preparados para actuar, tanto en los tejidos perif\u00e9ricos como en el sistema nervioso central. Para el caso de los sint\u00e9ticos, estos est\u00e1n totalmente disponibles para actuar en los tejidos perif\u00e9ricos, aunque son, en buena medida, filtrados al llegar a la circulaci\u00f3n cerebral, una barrera especial (hematoencef\u00e1lica) tapiza los vasos sangu\u00edneos del cerebro y controla el paso de varios compuestos.<\/p>\n

Por ese motivo, cuando se necesita tratar inflamaciones cerebrales, los m\u00e9dicos aumentan la dosis del medicamento, en la expectativa de que una mayor proporci\u00f3n atraviese la barrera hematoencef\u00e1lica, que funciona como un piloto de lluvia semipermeable: cuando la lluvia es tenue, evita el paso del agua y que la persona se moje, pero si llueve torrencialmente, una parte atraviesa los poros del tejido.<\/p>\n

A causa de este mecanismo, el nivel de corticoides sint\u00e9ticos en la sangre perif\u00e9rica puede ser sustancialmente diferente del que llega al cerebro. De esta manera, lo que los m\u00e9dicos calculan como dosis alta tal vez sea, de hecho, elevada en la periferia, pero intermedia en el tejido cerebral. Como las dosis intermedias\u00a0 fueron las que aumentaron la reacci\u00f3n inflamatoria en el hipocampo y en la corteza frontal, los resultados sirven como un llamado de atenci\u00f3n con respecto al uso m\u00e9dico de estos compuestos cuando el objetivo es el sistema nervioso central. Pero todav\u00eda hay que hacer experimentos, y Carolina y Scavone pretenden iniciarlos pronto, para determinar si los corticoides sint\u00e9ticos act\u00faan en el cerebro del mismo modo en que lo hacen los naturales. Estos datos sirven como alerta para remarcar que existen variables que todav\u00eda no han sido comprendidas sobre el funcionamiento de los corticoides, dice Scavone.<\/p>\n

\"\"

PATRICK LANDMANN \/ SCIENCE PHOTO LIBRARY \/ SPL DC \/ LATINSTOCK<\/span>Afectadas en el trastorno bipolar: las neuronas, en verde, y las neurogl\u00edas, en azulPATRICK LANDMANN \/ SCIENCE PHOTO LIBRARY \/ SPL DC \/ LATINSTOCK<\/span><\/p><\/div>\n

Trastornos del humor
\n<\/strong>Recientemente, Scavone comenz\u00f3 un trabajo conjunto con el equipo de Beny Lafer, del Departamento de Psiquiatr\u00eda de la Facultad de Medicina de la USP, con el objetivo de identificar la posible influencia de los procesos inflamatorios en el desarrollo de las alteraciones psiqui\u00e1tricas. En particular, Lafer est\u00e1 interesado en comprobar si las alteraciones bioqu\u00edmicas asociadas con la inflamaci\u00f3n pueden afectar el equilibrio de las c\u00e9lulas e inducirlas a morir en las personas con trastorno bipolar, una afecci\u00f3n reconocida por la alternancia entre episodios de depresi\u00f3n y de man\u00eda (euforia).<\/p>\n

Ese trastorno mental, descrito hace casi 2 mil a\u00f1os por Areteo de Capadocia, y anteriormente denominado psicosis man\u00edaco-depresiva, afecta en su forma m\u00e1s grave (tipo 1) a alrededor del 1% de la poblaci\u00f3n y se est\u00e1 tratando en forma relativamente eficiente durante las \u00faltimas d\u00e9cadas. Pero su origen biol\u00f3gico sigue siendo incierto. Estudios internacionales realizados en los a\u00f1os 1990 identificaron una disminuci\u00f3n considerable en el n\u00famero de c\u00e9lulas (neuronas y c\u00e9lulas gliales o neurogl\u00edas), as\u00ed como una reducci\u00f3n en los mecanismos de protecci\u00f3n celular en el cerebro de las personas con trastorno bipolar. Esta disminuci\u00f3n celular, asociada con la inflamaci\u00f3n, que se acent\u00faa durante las crisis man\u00edacas y depresivas, afecta al a la corteza frontal y, posiblemente, al hipocampo, dos de las regiones estudiadas por Carolina y Scavone. La p\u00e9rdida o disfunci\u00f3n de neuronas en la corteza frontal quiz\u00e1 explique en parte, la dificultad de los pacientes para controlar los impulsos en los episodios man\u00edacos.<\/p>\n

En un trabajo de revisi\u00f3n publicado este a\u00f1o en la revista Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry<\/em>, ella y Scavone proponen un modelo que intenta explicar de qu\u00e9 manera los mecanismos inflamatorios pueden alterar una v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular activada por la Wnt, una prote\u00edna que regula la proliferaci\u00f3n, la migraci\u00f3n y la especializaci\u00f3n de las c\u00e9lulas. Todos estos procesos aparentan estar involucrados en mayor o menor grado en los trastornos del humor, tales como el bipolar y la depresi\u00f3n. Una evidencia certera de que en esas alteraciones psiqui\u00e1tricas algo falla en la cadena de reacciones qu\u00edmicas disparadas por esa prote\u00edna, lo constituye el hecho de que dos de los medicamentos m\u00e1s utilizados para tratar el trastorno bipolar el litio y el valproato – act\u00faan sobre esta v\u00eda de comunicaci\u00f3n intracelular, restableciendo ese canal de transmisi\u00f3n de informaciones y, eventualmente, evitando la muerte de las neuronas. Los descubrimientos al respecto de los mecanismos de actuaci\u00f3n de los estabilizadores del humor desviaron el enfoque de las investigaciones sobre los receptores en las membranas celulares y de los neurotransmisores que se conectan con estos receptores hacia lo que ocurre en el universo intracelular, explica Beny Lafer.<\/p>\n

Esta nueva forma de comprensi\u00f3n de los problemas psiqui\u00e1tricos hizo confluir al equipo de Scavone y al de Lafer y quiz\u00e1 genere nuevos tratamientos. Entre las mol\u00e9culas que en un futuro pueden transformarse en un buen objetivo terap\u00e9utico para el trastorno bipolar, Lafer destaca el factor neurotr\u00f3pico derivado del cerebro (BDNF). Entre su variedad de funciones, esta mol\u00e9cula regula la supervivencia y la ramificaci\u00f3n de las neuronas, funciones \u00e9stas que comprenden la se\u00f1alizaci\u00f3n por parte de la Wnt y de alguna forma se encuentran desreguladas durante la depresi\u00f3n y la man\u00eda.<\/p>\n

Incluso parece haber un nexo molecular entre los trastornos del humor, la acci\u00f3n de los corticoides y la influencia del estr\u00e9s, aunque todav\u00eda no ha sido definido. Los investigadores sospechan que ese nexo sea el NF-kappaB, involucrado tanto en la respuesta cerebral a los corticoides como en la se\u00f1alizaci\u00f3n de la Wnt, alterada, en el trastorno bipolar.<\/p>\n

En busca de una respuesta a estas cuestiones y, de ser posible, nuevos m\u00e9todos de tratamiento , Lafer y su alumna de doctorado Li Wen Hu, en colaboraci\u00f3n con Eliza Kawamoto, investigan las alteraciones que ocurren en la v\u00eda de la Wnt. Intentan comparar el nivel de prote\u00ednas de esa cadena bioqu\u00edmica hallada en la sangre de las personas con trastorno bipolar que toman medicaci\u00f3n (litio) desde el comienzo de la investigaci\u00f3n, con el de personas afectadas que no utilizan litio y con el de individuos sanos. Hasta ahora han logrado reunir muestras de 20 integrantes del primer grupo, 17 del segundo y 36 del tercero. A\u00fan no sabemos si la disfunci\u00f3n en los procesos inflamatorios se debe o es consecuencia de los episodios de la enfermedad, que mejoran con la utilizaci\u00f3n de estabilizadores del humor, afirma Lafer.<\/p>\n

La sospecha de que los corticoides agravan la inflamaci\u00f3n cerebral proviene de la observaci\u00f3n cl\u00ednica. Los pacientes bipolares que toman corticoides para contrarrestar inflamaciones evidencian un empeoramiento de su cuadro psiqui\u00e1trico. Incluso, se est\u00e1 empezando a ensayar el uso de medicamentos con acci\u00f3n contraria a la de los corticoides en el tratamiento de la depresi\u00f3n. Aunque el litio exhibe un mecanismo de acci\u00f3n diferente que el de los corticoides, los investigadores no descartan que pueda actuar sobre algunos objetivos intracelulares en com\u00fan. Pero es dif\u00edcil saberlo. Se trata de una compleja cascada bioqu\u00edmica delicadamente regulada por el organismo como respuesta al estr\u00e9s y a los procesos inflamatorios, comenta Scavone. Una interferencia en ese sistema puede desencadenar consecuencias todav\u00eda desconocidas.<\/p>\n

Los Proyectos
\n1.<\/strong> El estr\u00e9s y la se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular en la inflamaci\u00f3n desencadenada por el lps en el sistema nervioso central: participaci\u00f3n de los glucocorticoides y de la v\u00eda glutamato en la modulaci\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n nf-kb (n\u00ba 2002\/02298-2<\/a>);\u00a0Modalidad\u00a0<\/strong>Apoyo regular a proyecto de investigaci\u00f3n;\u00a0Coordinador<\/strong>\u00a0Cristoforo Scavone ICB\/USP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 191.086,25 (FAPESP)
\n2.<\/strong> Participaci\u00f3n de las map quinasas (MAPK), prote\u00ednas de shock t\u00e9rmico, y de la v\u00eda de apoptosis, en los efectos adversos de los glucocorticoides en el sistema nervioso central (n\u00ba 2004\/11041-0<\/a>); Modalidad<\/strong>\u00a0Apoyo regular a proyecto de investigaci\u00f3n; Coordinador <\/strong>Cristoforo Scavone ICB\/USP;\u00a0Inversi\u00f3n\u00a0<\/strong>R$ 229.197,46 (FAPESP)
\n3.<\/strong> Evaluaci\u00f3n del compromiso de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n Wnt en la fisiopatolog\u00eda del trastorno afectivo bipolar (n\u00ba 2008\/08191-1<\/a>); Modalidad\u00a0<\/strong>Apoyo regular a proyecto de investigaci\u00f3n; Coordinador <\/strong>Beny Lafer FM\/USP;\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong>\u00a0R$ 57.564,57 (FAPESP)<\/p>\n

Art\u00edculos Cient\u00edficos
\n<\/em>MUNHOZ, C. D. et al<\/em>. Glucocorticoids exacerbate lipopolysaccharide-induced signaling in the frontal cortex and hippocampus in a dose-dependent manner.<\/a> The<\/strong>\u00a0Journal of Neuroscience <\/strong>v. 30(41), p. 13.690-8. 13 oct. 2010.
\nHU, L.W. et al. <\/em>The role of Wnt signaling and its interaction with diverse mechanisms of cellular apoptosis in the pathophysiology of bipolar disorder. <\/a>Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry<\/strong>. v. 35(1), p. 11-17. 15 ene. 2011.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Corticoides activan mecanismos inflamatorios en regiones del cerebro","protected":false},"author":476,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[305,319],"coauthors":[786],"class_list":["post-90202","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-fisiologia-es","tag-neurociencia-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/90202","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/476"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=90202"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/90202\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=90202"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=90202"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=90202"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=90202"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}