{"id":90596,"date":"2011-12-01T00:00:00","date_gmt":"2011-12-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2011\/12\/01\/el-sensor-del-corazon\/"},"modified":"2017-02-23T17:09:46","modified_gmt":"2017-02-23T20:09:46","slug":"el-sensor-del-corazon","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/el-sensor-del-corazon\/","title":{"rendered":"El sensor del coraz\u00f3n"},"content":{"rendered":"
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SCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span>Red de venas y arterias que irrigan el m\u00fasculo card\u00edacoSCIENCE PHOTO LIBRARY<\/span><\/p><\/div>\n

Una enzima parece ser capaz de aumentar el tama\u00f1o del coraz\u00f3n, en algunos casos beneficiando y en otros perjudicando al organismo. Esto podr\u00eda ser bueno cuando el efecto es transitorio, tal como sucede con quien realiza ejercicios f\u00edsicos frecuentes, dado que esa enzima prepara al coraz\u00f3n para el env\u00edo de ox\u00edgeno y nutrientes hacia los tejidos del cuerpo con mayor rapidez a\u00fan. Pero ese efecto, de ser continuo, puede debilitar al coraz\u00f3n y reducir su capacidad de bombeo sangu\u00edneo, tal como sucede con las personas que padecen hipertensi\u00f3n arterial cr\u00f3nica, y provocar insuficiencia cardiaca, una de las principales causas de muerte en el pa\u00eds.<\/p>\n

Por caminos bioqu\u00edmicos diferentes, la enzima denominada FAK, acr\u00f3nimo de focal adhesion kinase<\/em> o quinasa de adhesi\u00f3n focal, se revel\u00f3 necesaria y suficiente para hacer que el coraz\u00f3n llegue a duplicar su volumen, seg\u00fan estudios realizados por el cardi\u00f3logo Kleber Gomes Franchini y sus equipos en la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) y en el Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio) durante los \u00faltimos 10 a\u00f1os. Dos trabajos, publicados en octubre en las revistas cient\u00edficas Nature Chemical Biology<\/em> y Journal of Molecular and Cellular Cardiology<\/em>, detallan los mecanismos de acci\u00f3n de la FAK y confirman esas conclusiones.<\/p>\n

Seg\u00fan estos estudios, la FAK hace que las c\u00e9lulas musculares card\u00edacas, denominadas cardiomiocitos, aumenten de tama\u00f1o. “Inicialmente, esa alteraci\u00f3n promueve un aumento arm\u00f3nico de los cardiomiocitos, que se contraen de manera m\u00e1s eficiente, lo cual se considera una ventaja en el proceso de respuesta del coraz\u00f3n, principalmente en personas que sufren hipertensi\u00f3n u otra afecci\u00f3n”, dice Franchini. “Sin embargo, esa estimulaci\u00f3n excesiva de la FAK puede ocasionar da\u00f1os en los cardiomiocitos, provocando incluso la muerte celular”.<\/p>\n

Los investigadores verificaron que esa enzima tambi\u00e9n puede llevar a la multiplicaci\u00f3n de otro tipo de c\u00e9lula card\u00edaca, los fibroblastos; de menor tama\u00f1o y m\u00e1s numerosos que las c\u00e9lulas musculares. Seg\u00fan los estudios realizados hasta ahora, los nuevos fibroblastos migran hacia los lugares que dejan las c\u00e9lulas musculares muertas. Como consecuencia de ello, los fibroblastos componen fibras menos el\u00e1sticas, que pueden provocar rigidez en el coraz\u00f3n y perjudicar su funcionamiento. Los efectos negativos de la FAK, agrega Franchini, pueden extenderse durante d\u00e9cadas antes de ser detectados.<\/p>\n

“Kleber es un investigador cl\u00ednico con un enfoque molecular de las enfermedades. Logra explorar el aspecto fisiol\u00f3gico, el bioqu\u00edmico y el molecular. Es algo raro”, comenta M\u00e1rio Saad, docente de la Facultad de Ciencias M\u00e9dicas de la Unicamp y con quien Franchini ha trabajado.<\/p>\n

\"048-053_Coracao_190-3\"<\/a>Ahora, aparte de estudiar los mecanismos de acci\u00f3n de la FAK, los equipos de Campinas est\u00e1n desarrollando compuestos que puedan bloquear la acci\u00f3n de esa enzima, principalmente en los fibroblastos. De identificar alguna sustancia que atraviese todos los test que se realizar\u00e1n con animales en laboratorio y que se muestre capaz de actuar con eficacia y baja toxicidad en seres humanos, tal vez los investigadores ayuden a reducir el riesgo de insuficiencia card\u00edaca que deviene de la hipertrofia del coraz\u00f3n. Los individuos con insuficiencia card\u00edaca sufren debilidad, falta de aire durante las actividades rutinarias e hinchazones en su cuerpo. En los casos m\u00e1s graves, incluso el acto de levantarse de la cama resulta algo arduo.<\/p>\n

“En el transcurso de cinco a\u00f1os luego del primer s\u00edntoma de insuficiencia card\u00edaca, la mortalidad se eleva al 40%, aun mediante el uso m\u00e1ximo y optimizado de los mejores medicamentos y procedimientos terap\u00e9uticos”, dice Franchini. “Por ello existe gran expectativa en que la profundizaci\u00f3n del conocimiento de los mecanismos involucrados en las alteraciones que originan la insuficiencia card\u00edaca pueda conducir al desarrollo de nuevos medicamentos que alivien el sufrimiento y el riesgo de muerte”. Seg\u00fan el Ministerio de Salud, las enfermedades cardiovasculares matan en promedio a 300 mil personas por a\u00f1o, el equivalente a un 30% de las muertes provocadas por problemas de salud en Brasil.<\/p>\n

El coraz\u00f3n de los atletas
\n<\/strong>La expansi\u00f3n del coraz\u00f3n de un atleta y de un hipertenso puede tener el mismo origen – probablemente la FAK \u00a0 e intensificar la producci\u00f3n de varias prote\u00ednas en com\u00fan, pero las diferencias ahora son m\u00e1s claras. Midiendo la expresi\u00f3n de un tipo de ARN que bloquea la acci\u00f3n de las prote\u00ednas responsables del aumento de volumen del coraz\u00f3n, Edilmar Oliveira y otros investigadores de la Escuela de Educaci\u00f3n F\u00edsica y Deporte de la Universidad de S\u00e3o Paulo (USP) verificaron que las c\u00e9lulas musculares del coraz\u00f3n de un hipertenso acent\u00faan la actividad de prote\u00ednas tales como la miosina de cadena pesada del tipo beta, el p\u00e9ptido natriur\u00e9tico auricular y la alfa actina esquel\u00e9tica, que no aparecen en el coraz\u00f3n de ratones que hacen ejercicio.<\/p>\n

Otra diferencia consiste en que la denominada hipertrofia fisiol\u00f3gica, t\u00edpica de los deportistas, generalmente es reversible – el tama\u00f1o del coraz\u00f3n de los deportistas retorna a su expresi\u00f3n normal luego de algunas semanas sin ejercicios -, y no se asocia con la insuficiencia card\u00edaca, es decir, no es perniciosa. En tanto, la hipertrofia definida como patol\u00f3gica, verificada como consecuencia de alg\u00fan desequilibrio org\u00e1nico, es permanente.<\/p>\n

Como los l\u00edmites entre ambos tipos de hipertrofia no siempre se encuentran establecidos, los cardi\u00f3logos a menudo afrontan una situaci\u00f3n compleja al examinar el coraz\u00f3n de los atletas. Uno de los primeros ex\u00e1menes, el ecocardiograma, detecta el espesor de las paredes y el funcionamiento del coraz\u00f3n. Un coraz\u00f3n se considera normal cuando el espesor de sus paredes se ubica entre 9 y 12 mil\u00edmetros; cuando es de 13 a 14 mil\u00edmetros nos encontramos en una zona incierta, con diagn\u00f3stico dif\u00edcil, y de 15 para arriba, es a\u00fan m\u00e1s complicado, ya que indica una hipertrofia que puede ser o no reversible.<\/p>\n

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DAIJU KITAMURA \/ AFLO SPORT \/ GLOWIMAGES<\/span>El ciclismo y otros deportes que requieren gran fortaleza aumentan el tama\u00f1o del coraz\u00f3nDAIJU KITAMURA \/ AFLO SPORT \/ GLOWIMAGES<\/span><\/p><\/div>\n

Para verificarlo, Patr\u00edcia Alves de Oliveira y otros m\u00e9dicos de la unidad de rehabilitaci\u00f3n cardiovascular y fisiolog\u00eda del Instituto del Coraz\u00f3n (InCor) de la USP insisten en que los atletas interrumpan temporalmente los entrenamientos como m\u00e9todo para esclarecer la posible causa de la hipertrofia.<\/p>\n

“Luego de pasar cuatro meses sin entrenamiento, normalmente ocurre una reversi\u00f3n en la hipertrofia ocasionada por el exceso de ejercicio, pero en la patol\u00f3gica ello no ocurre”, expresa. Carlos Eduardo Negr\u00e3o, director de la Escuela de Educaci\u00f3n F\u00edsica e investigador del InCor, observa: “Algunos deportistas no aceptan el diagn\u00f3stico y no cejan, a pesar del riesgo que est\u00e1n corriendo”.<\/p>\n

Franchini considera actualmente que la FAK act\u00faa como un sensor del coraz\u00f3n, preparando a las c\u00e9lulas musculares para situaciones de desgaste energ\u00e9tico intenso. Esa conclusi\u00f3n madur\u00f3 lentamente. La FAK, descubierta en 1992 simult\u00e1neamente por tres grupos de investigaci\u00f3n, en Estados Unidos, es una prote\u00edna con un porte considerado mediano, con 125 kilodaltones (dalton es la unidad utilizada para medir la masa de las prote\u00ednas). En un comienzo se observ\u00f3 que favorec\u00eda la multiplicaci\u00f3n celular, pero luego surgieron indicios de que podr\u00eda incidir en mucho m\u00e1s. En 1996 Franchini intentaba esclarecer de qu\u00e9 modo las c\u00e9lulas de los \u00f3rganos huecos como es el coraz\u00f3n detectaban los momentos en que deber\u00edan expandirse para compensar el aumento de tensi\u00f3n generado por el ejercicio f\u00edsico intenso y por el esclerosado de los vasos sangu\u00edneos.<\/p>\n

Quiz\u00e1 existieran sensores, pero, \u00bfd\u00f3nde podr\u00edan estar? Entonces sucedi\u00f3 que \u00e9l ley\u00f3 el art\u00edculo intitulado “Arquitectura de la vida”, en la revista Scientifican American<\/em>. Su autor, el m\u00e9dico estadounidense Donald Ingber, actualmente en la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, suger\u00eda que tales sensores podr\u00edan ubicarse en las zonas de contacto de las c\u00e9lulas con el \u00e1mbito extracelular, denominadas puntos de adhesi\u00f3n focal. Franchini investig\u00f3 y encontr\u00f3 una elevada concentraci\u00f3n de FAK en el coraz\u00f3n. El paso siguiente consist\u00eda en descubrir qu\u00e9 hac\u00eda all\u00ed esa prote\u00edna.<\/p>\n

Sospech\u00f3 que la FAK podr\u00eda ser el sensor que \u00e9l buscaba, aunque, como buen natural de Minas Gerais, nacido en la ciudad de Uberaba, permaneci\u00f3 en silencio. Junto con un coterr\u00e1neo, Mario Saad, jefe de un laboratorio en la Facultad de Ciencias M\u00e9dicas de la Unicamp, verificaron que la cantidad de FAK en los puntos focales aumentaba como respuesta a la elevaci\u00f3n de la presi\u00f3n sangu\u00ednea, inducida mediante un anillo ajustable colocado en torno de la arteria aorta del rat\u00f3n. Luego, seg\u00fan comenta, crearon un dispositivo que tensaba las c\u00e9lulas musculares del coraz\u00f3n de ratones, y la cantidad de FAK aumentaba un 100% luego de 12 horas continuas de estiramiento. En otro experimento, demostraron que, sin la FAK, inhibida por medio de compuestos espec\u00edficos, el coraz\u00f3n no se expand\u00eda incluso cuando deber\u00eda hacerlo.<\/p>\n

\"048-053_Coracao_190-1\"Poco despu\u00e9s, el equipo de la Unicamp reuni\u00f3 otras evidencias\u00a0 de la relevancia de la FAK para las c\u00e9lulas musculares y los fibroblastos del coraz\u00f3n. Carolina Clemente, investigadora en el LNBio, revel\u00f3 en 2007 el doble rol de esa enzima, provocando que los miocitos se expandan y los fibroblastos se multipliquen. El grupo demostr\u00f3 que ella era suficiente para provocar esos fen\u00f3menos cuando crearon, en colaboraci\u00f3n con Jos\u00e9 Xavier Neto, actualmente en el LNBio, un rat\u00f3n que expresa FAK solamente en las c\u00e9lulas musculares del coraz\u00f3n.<\/p>\n

Efecto irreversible
\n<\/strong>Las c\u00e9lulas card\u00edacas de esos animales, con dos o tres copias m\u00e1s que lo normal del gen que induce la producci\u00f3n de esa enzima, incrementaron hasta en un 20% su masa, una situaci\u00f3n similar a la del coraz\u00f3n de un atleta, en la cual la enzima promueve s\u00f3lo el efecto ben\u00e9fico sobre las c\u00e9lulas musculares, y no sobre los fibroblastos. “El efecto prolongado de la FAK en los fibroblastos puede ser perjudicial e irreversible”, dice Ana Paula Dalla Costa, investigadora del grupo de Franchini en la Unicamp.<\/p>\n

Dentro de las c\u00e9lulas musculares del coraz\u00f3n, las FAK permanecen inactivas mientras se encuentran unidas a mol\u00e9culas de miosina, que funcionan como columnas que ayudan a dar rigidez a las c\u00e9lulas musculares. La contracci\u00f3n muscular, como producto de un esfuerzo f\u00edsico, hace que las miosinas se estiren y liberen las FAK, que entonces migran hacia las extremidades de la c\u00e9lula y activan prote\u00ednas que act\u00faan sobre alrededor de 40 genes, que a su vez inducen la formaci\u00f3n de prote\u00ednas que aportan robustez a la c\u00e9lula para afrontar las situaciones que exigen mayor esfuerzo.<\/p>\n

En un estudio reciente, publicado en octubre en la revista Nature Chemical Biology<\/em>, Aline Santos, Franchini y otros investigadores del LNBio, de la Unicamp y de la USP describen el segmento de la FAK que la activa, provocando su desprendimiento de la miosina. Asimismo, demostraron que solamente ese tramo, un fragmento de la prote\u00edna, puede actuar como toda la FAK, desencadenando los procesos que provocan que el coraz\u00f3n aumente su volumen.<\/p>\n

\u00bfRegulando la FAK?
\n<\/strong>Los resultados de los experimentos condujeron a los investigadores a formular la siguiente pregunta: si fuese posible desconectar a la FAK o al menos reducir su n\u00famero, \u00bfello ser\u00eda beneficioso para el organismo? “En principio”, dice Franchini, “intervenir en el proceso de hipertrofia patol\u00f3gica podr\u00eda ser ben\u00e9fico para disminuir la expansi\u00f3n de las c\u00e9lulas musculares y la fibrosis generada por la multiplicaci\u00f3n de los fibroblastos”.<\/p>\n

\"048-053_Coracao_190-2\"En 2010, los investigadores del LNBio comenzaron a buscar mol\u00e9culas que pudiesen bloquear la acci\u00f3n de las FAK. Evaluaron alrededor de 40 y hallaron una, identificada con el c\u00f3digo D5, que parece causar ese efecto. Franchini cree que la D5 u otra mol\u00e9cula equivalente, si act\u00faan solamente en los fibroblastos y aprueban los consiguientes test de eficacia y toxicidad, brindan perspectivas para un uso futuro tendiente a la eliminaci\u00f3n de la fibrosis en enfermedades tales como la cirrosis hep\u00e1tica y pulmonar o la esquistosomiasis.<\/p>\n

El hallazgo de un m\u00e9todo destinado a detener a las FAK sin ocasionar da\u00f1os en el organismo constituye una labor delicada. Esa enzima se une a decenas de prote\u00ednas en varios tipos de c\u00e9lulas, m\u00e1s all\u00e1 de las card\u00edacas, y cuenta con varias funciones. Puede participar en la proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n y supervivencia de las c\u00e9lulas, no s\u00f3lo las saludables, sino tambi\u00e9n las tumorales. “Estas propiedades confieren un gran atractivo a las FAK como potencial objetivo terap\u00e9utico”, dice el cardi\u00f3logo Wilson Nadruz Jr., docente en la Facultad de Ciencias M\u00e9dicas de la Unicamp que particip\u00f3 de los estudios.<\/p>\n

Mientras tanto, van apareciendo compuestos capaces de detener la acci\u00f3n de esa enzima, hallada en abundancia en varios tipos de tumores, tales como los del cerebro, mama, pr\u00f3stata e h\u00edgado. Un compuesto denominado TAE226, presentado en 2007 por investigadores de Estados Unidos, se ha mostrado capaz de inhibir a la FAK, deteniendo el crecimiento de c\u00e9lulas tumorales en el cerebro de ratones. En agosto, investigadores de Taiw\u00e1n presentaron en la International Journal of Cancer<\/em> las primeras evidencias de que otra mol\u00e9cula, la SK228, detuvo el crecimiento de tumores en cultivos celulares y en animales, tambi\u00e9n inhibiendo el efecto de la FAK.<\/p>\n

Los Proyectos
\n1.<\/strong> Patog\u00e9nesis de la hipertrofia e insuficiencia card\u00edaca: mecanismos activados mediante estimulaci\u00f3n mec\u00e1nica (n\u00b0 2006\/54878-3<\/a>); Modalidad\u00a0<\/strong>Proyectos Tem\u00e1ticos;\u00a0Coordinador<\/strong>\u00a0Kleber Gomes Franchini – Unicamp\/LNBio;\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong>\u00a0R$ 1.158.498,59 (FAPESP)
\n2.<\/strong> Bases celulares y funcionales del ejercicio f\u00edsico en la enfermedad cardiovascular (n\u00b0 2010\/50048-1<\/a>);Modalidad\u00a0<\/strong>Proyectos Tem\u00e1ticos; Coordinador<\/strong>\u00a0Carlos Eduardo Negr\u00e3o – USP;\u00a0Inversi\u00f3n<\/strong>\u00a0R$ 2.153.787,14 (FAPESP)<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nCLEMENTE, C.F. et al<\/em>. Focal adhesion kinase governs cardiac concentric hypertrophic growth by activating the AKT and mTOR pathways. <\/a>Journal<\/strong> of Molecular and Cellular Cardiology<\/strong>. oct. 2011 (online<\/em>).
\nFERNANDES, T. et al<\/em>. Eccentric and concentric cardiac hypertrophy induced by exercise training: microRNAs and molecular determinants. <\/a>Brazilian Journal of Medical and Biological Research 44, 9<\/strong>. p 836-84. sept. 2011.
\nSANTOS, A.M. et al<\/em>. FERM domain interaction with myosin negatively regulates FAK in cardiomyocyte hypertrophy.<\/a> Nature Chemical Biology<\/strong>. oct. 2011 (online<\/em>).<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"C\u00e9lulas se expandan y dan lugar a la insuficiencia card\u00edaca","protected":false},"author":17,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[316],"coauthors":[5968,105],"class_list":["post-90596","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/90596","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/17"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=90596"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/90596\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=90596"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=90596"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=90596"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=90596"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}