{"id":90597,"date":"2011-12-01T00:00:00","date_gmt":"2011-12-01T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/2011\/12\/01\/ataque-selectivo\/"},"modified":"2015-12-29T14:07:48","modified_gmt":"2015-12-29T16:07:48","slug":"ataque-selectivo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/ataque-selectivo\/","title":{"rendered":"Ataque selectivo"},"content":{"rendered":"
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BARNHART ET AL \/ MD ANDERSON CANCER CENTER<\/span>Resonancia magn\u00e9tica de un mono rhesus antes (a la izquierda<\/em>) y despu\u00e9s del tratamiento con la nueva droga. El rojo indica las c\u00e9lulas adiposasBARNHART ET AL \/ MD ANDERSON CANCER CENTER<\/span><\/p><\/div>\n

Hace alrededor de 10 a\u00f1os, el matrimonio de cient\u00edficos brasile\u00f1os Renata Pasqualini y Wadih Arap comenz\u00f3 a apostar fuertemente por una l\u00ednea de investigaci\u00f3n contra el c\u00e1ncer con potencial, al menos en teor\u00eda, para generar drogas con un alto grado de especificidad, letales solamente para las c\u00e9lulas tumorales. La idea de la bi\u00f3loga molecular y del m\u00e9dico investigador, quienes dirigen conjuntamente un laboratorio en el prestigioso MD Anderson Cancer Center, de la Universidad de Texas, en Houston, consist\u00eda en aprovechar una caracter\u00edstica vascular de los tumores (y de otros problemas de salud) para desarrollar tratamientos y m\u00e9todos de diagn\u00f3stico m\u00e1s selectivos. El c\u00e1ncer promueve el surgimiento de vasos sangu\u00edneos en un momento y lugar equivocados y que presentan una firma qu\u00edmica \u00fanica, una especie de c\u00f3digo postal molecular particular y diferente al que presentan las c\u00e9lulas sanas del mismo tejido. Si entonces fuera posible mapear el c\u00f3digo qu\u00edmico de cada tipo de tumor y desarrollar prote\u00ednas mensajeras, capaces de transportar una encomienda explosiva solamente para los vasos que alimentan las c\u00e9lulas indeseables, la posibilidad de desarrollar drogas a partir de las particularidades del sistema vascular podr\u00eda testerse pr\u00e1cticamente.<\/p>\n

Renata y Wadih publicaron recientemente dos art\u00edculos en importantes revistas cient\u00edficas en los cuales informaron acerca de los resultados obtenidos recientemente mediante ese abordaje. Aunque el foco principal del trabajo de la pareja no est\u00e1 puesto en un estudio sobre el c\u00e1ncer, uno de los trabajos obtuvo amplia cobertura por parte de la prensa mundial, por se\u00f1alar una posible nueva forma de combatir una de las epidemias m\u00e1s asociadas con la vida moderna: la obesidad. En la edici\u00f3n del 9 de noviembre de la revista Science Translational Medicine<\/em> (STM<\/em>), los investigadores informaron que un grupo de 10 monos rhesus<\/em> obesos perdieron, en promedio, un 11% de su peso luego de ser sometidos durante cuatro semanas a un tratamiento con una droga denominada adipotide. Aparentemente, este aspirante a medicamento no provoc\u00f3 mayores efectos adversos en los primates. “Es un descubrimiento potencialmente relevante, puesto que la incidencia de los efectos colaterales indeseables limita el uso de las drogas aprobadas que reducen la absorci\u00f3n de grasa en los intestinos”, dice Renata.<\/p>\n

El segundo estudio apareci\u00f3 el 15 de noviembre en la versi\u00f3n impresa de la revista Proceedings of the National Academy of Sciences<\/em> (PNAS<\/em>). Se trata de un art\u00edculo de menor inter\u00e9s para el p\u00fablico general, aunque fundamental para la tarea de construcci\u00f3n de un mapa con el c\u00f3digo postal molecular de los vasos sangu\u00edneos que irrigan cada tipo de tejido del cuerpo humano, un reto al que el grupo de Renata y Wadih vienen aboc\u00e1ndose durante los \u00faltimos a\u00f1os. En el trabajo,\u00a0 se identificaron cuatro c\u00f3digos postales moleculares a partir de la biopsia de tejidos de tres pacientes con c\u00e1ncer. Dos c\u00f3digos vasculares resultan comunes en tejidos de varios \u00f3rganos; uno conduce espec\u00edficamente a la met\u00e1stasis del c\u00e1ncer de pr\u00f3stata hallada en la m\u00e9dula \u00f3sea; y otro se conecta con las c\u00e9lulas del tejido adiposo blanco, la denominaci\u00f3n t\u00e9cnica del peligroso tipo de grasa que se acumula alrededor del est\u00f3mago y debajo de la piel. “Ese estudio forma parte de los trabajos de nuestro laboratorio para demostrar que los vasos sangu\u00edneos son algo m\u00e1s que una ‘canalizaci\u00f3n’ ubicua y uniforme del sistema circulatorio”, afirma Wadih. “Utilizaremos estos nuevos – c\u00f3digos postales vasculares – \u00a0para desarrollar drogas contra el c\u00e1ncer y la obesidad o nuevas metodolog\u00edas para transportar y aplicar drogas y disminuir los efectos colaterales”, comenta la brasile\u00f1a Fernanda Staquicini, investigadora del MD Anderson Cancer Center y primera autora del trabajo en la PNAS<\/em>. Adem\u00e1s del matrimonio de cient\u00edficos y Fernanda, otros cuatro brasile\u00f1os firmaron el art\u00edculo.<\/p>\n

\"054-057_Cancer_190\"<\/a>Carta bomba
\n<\/strong>La droga desarrollada por los brasile\u00f1os y probada en monos est\u00e1 formada por la uni\u00f3n de dos mol\u00e9culas. La primera es un fragmento de una prote\u00edna, t\u00e9cnicamente denominado p\u00e9ptido, que se liga espec\u00edficamente al receptor prohibitina, un c\u00f3digo postal qu\u00edmico hallado en la superficie de las c\u00e9lulas de los vasos sangu\u00edneos de tejidos adiposos. La segunda es una estructura con formato en espiral, como un sacacorchos, denominada klaklak, que penetra en las c\u00e9lulas de los vasos sangu\u00edneos y provoca selectivamente la muerte de esas estructuras que irrigan las c\u00e9lulas adiposas. La klaklak ataca a las mitocondrias, la central energ\u00e9tica de las c\u00e9lulas. Sin vasos que les provean nutrientes, las mismas c\u00e9lulas adiposas mueren. Retomando la analog\u00eda con el sistema postal, una mol\u00e9cula cumple el papel de cartero, al hallar la direcci\u00f3n deseada, y la otra es la carta bomba en s\u00ed misma.<\/p>\n

Los resultados del trabajo con el adipotide en los monos rhesus<\/em> obesos fueron alentadores y confirman los datos obtenidos en un estudio similar realizado con roedores en 2004. M\u00e1s all\u00e1 de que los primates perdieron algo m\u00e1s de un d\u00e9cimo de su peso total, las im\u00e1genes de resonancia magn\u00e9tica revelan que hubo una reducci\u00f3n de un 27% en la temida grasa abdominal luego de 28 d\u00edas de tratamiento con la droga. La resistencia a la insulina, un factor de riesgo de diabetes, disminuy\u00f3 un 50% en los animales. No se verificaron alteraciones en el comportamiento de los monos, que siguieron interactuando con los cient\u00edficos y no presentaron signos de nauseas o rechazo a los alimentos. “Los principales efectos colaterales ocurrieron en los ri\u00f1ones”, dice Renata. “Pero ello depende de la clase de droga empleada, ya estaban previstos y son reversibles”. Cuando se interrumpe el tratamiento con adipotide, sus efectos, tanto los positivos como los negativos, desaparecen. La droga no provoca alteraciones del peso en monos delgados, un indicador de que el compuesto ataca solamente a los vasos sangu\u00edneos del tejido adiposo.<\/p>\n

Resulta interesante notar que el trabajo con los monos rollizos tiene implicaciones directas en la l\u00ednea central de investigaci\u00f3n del matrimonio brasile\u00f1o. “La obesidad es un gran factor de riesgo para el desarrollo del c\u00e1ncer y cuenta m\u00e1s o menos con la misma incidencia que el h\u00e1bito de fumar”, afirma Wadih. “Desde cualquier punto de vista, los pacientes obesos con c\u00e1ncer reaccionan peor a la cirug\u00eda y al tratamiento con radio o quimioterapia. Aunque, as\u00ed como el tabaquismo, la obesidad es potencialmente reversible”. El pr\u00f3ximo paso ser\u00e1 probar el adipotide en individuos obesos con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata, un experimento cl\u00ednico que est\u00e1 preparando el equipo del MD Anderson Cancer Center. Los pacientes recibir\u00e1n la droga diariamente durante cuatro semanas y se investigar\u00e1 si la p\u00e9rdida de masa corporal y la disminuci\u00f3n de los riesgos asociados con la obesidad aportar\u00e1n beneficios tambi\u00e9n para el control del tumor.<\/p>\n

En opini\u00f3n de L\u00edcio velloso, m\u00e9dico de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) especializado en el estudio de la obesidad, el art\u00edculo cient\u00edfico de Renata y Wadih que muestra los efectos de la droga adipotide en los monos rhesus<\/em> excedidos de peso constituye un trabajo muy bueno e interesante. “Pese a ser muy prometedor para el tratamiento de la obesidad, ese tipo de abordaje (no necesariamente esa droga) debe ser sometido a una importante evaluaci\u00f3n para investigar el destino de la grasa”, afirma Velloso. “De detectarse una reducci\u00f3n de masa en el tejido adiposo, es importante saber hacia d\u00f3nde se desv\u00eda el flujo de l\u00edpidos (grasas) que deber\u00eda almacenarse en ese tejido”, dice Velloso.<\/p>\n

Seg\u00fan el investigador de la Unicamp, existe la posibilidad de que tales l\u00edpidos se vayan alojando en el h\u00edgado, elevando el riesgo de esteatosis hep\u00e1tica, cirrosis y c\u00e1ncer de ese \u00f3rgano. Una segunda hip\u00f3tesis es que la grasa haya migrado hacia las paredes de las arterias, donde podr\u00eda ocasionar la obstrucci\u00f3n del sistema circulatorio y quiz\u00e1 desencadenar un infarto de miocardio o un derrame cerebral. Los individuos afectados por la enfermedad denominada lipodistrofia, que est\u00e1 provocada por una mutaci\u00f3n espont\u00e1nea en un gen, no poseen tejido adiposo. No obstante, el estudio de la STM no demostr\u00f3 un aumento en el almacenamiento de l\u00edpidos en el h\u00edgado o en las paredes de las arterias. La droga adipotide no produjo ese efecto colateral. Renata y Wadih a\u00f1adieron que estudiaron la circulaci\u00f3n, los excrementos y m\u00e1s de 40 tejidos de monos que recibieron el medicamento y no constataron acumulaci\u00f3n de grasas.<\/p>\n

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LEO RAMOS<\/span>Los esposos Wadih Arap y Renata Pasqualini: el desarrollo de drogas comprende un lento y complejo procesoLEO RAMOS<\/span><\/p><\/div>\n

M\u00e1s de 130 patentes
\n<\/strong>Renata y Wadih son cautos cuando se les pregunta si la metodolog\u00eda de cazar c\u00f3digos postales vasculares para utilizarlos como blanco de nuevos tratamientos puede conducir a la cura del c\u00e1ncer o incluso de la obesidad. “No sabemos cu\u00e1ndo tendremos todas las respuestas”, pondera la bi\u00f3loga molecular. “El desarrollo de drogas es algo complejo y lento”. Para descubrir los p\u00e9ptidos m\u00e1s eficientes para el trabajo de conducir el mortal klaklak hacia las c\u00e9lulas de los vasos sangu\u00edneos que ser\u00e1n el blanco del ataque, los investigadores utilizan una t\u00e9cnica denominada phage display<\/em>. En grandes rasgos, este m\u00e9todo consiste en inyectar en un organismo miles de millones de part\u00edculas de un virus que ataca s\u00f3lo a las bacterias, los fagos (bacteri\u00f3fagos). Cada virus contiene en su genoma tramos de ADN distintos que codifican p\u00e9ptidos particulares. La afinidad entre esos p\u00e9ptidos y las prote\u00ednas de los vasos de cada tipo de tejido determina la distribuci\u00f3n de los fagos en el organismo. El secuenciamiento del ADN de los fagos permite as\u00ed identificar p\u00e9ptidos que se unen s\u00f3lo con ciertos tejidos, tales como los vasos de los tejidos adiposos o de tumores. “Mediante las m\u00e1s modernas t\u00e9cnicas de gen\u00f3mica, logramos secuenciar a gran escala el ADN de los fagos encontrados en varios tejidos y descubrir otros p\u00e9ptidos de inter\u00e9s”, comenta Emmanuel Dias-Neto, jefe del Laboratorio de Gen\u00f3mica M\u00e9dica del Hospital A.C. Camargo de S\u00e3o Paulo, quien tambi\u00e9n particip\u00f3 en el trabajo de la PNAS<\/em>.<\/p>\n

Varios grupos en el mundo est\u00e1n utilizando p\u00e9ptidos obtenidos por el matrimonio brasile\u00f1o. En Italia, Angelo Corti, de la Fondazione San Raffaele del Monte Tabor, en Mil\u00e1n, realiz\u00f3 estudios en animales con el p\u00e9ptido NGR como transportador de la mol\u00e9cula TNF, que ataca a los vasos sangu\u00edneos de los tumores. Ahora la droga est\u00e1 prob\u00e1ndose en pacientes, en un trabajo de la empresa Molmed. En Alemania tambi\u00e9n se desarrollan estudios similares. En la Universidad de S\u00e3o Paulo, el bioqu\u00edmico Ricardo Giordano, quien pas\u00f3 10 a\u00f1os en el MD Anderson, est\u00e1 probando en roedores una droga contra un defecto de la visi\u00f3n conocido con el nombre de retinopat\u00eda del prematuro, basada en un p\u00e9ptido formulado en Texas (lea el reportaje de <\/em>Pesquisa FAPESP, edici\u00f3n N\u00ba 173, de julio de 2010<\/em><\/a>).<\/p>\n

Renata, Wadih y el MD Anderson cuentan con m\u00e1s de 130 patentes referentes a las mol\u00e9culas descubiertas mediante su abordaje innovador, incluso la del adipotide, cuya licencia ya fue adquirida por la empresa Ablaris, con la cual el matrimonio de investigadores mantiene relaciones comerciales. Cuando se contabiliza el 99% de las patentes solicitadas en Estados Unidos desde 1946, Renata figura entre los 400 nombres m\u00e1s importantes de la lista. Pr\u00f3ximamente, se publicar\u00e1 un nuevo estudio del matrimonio con un p\u00e9ptido que fue probado en pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata. “Hemos hallado centenares de c\u00f3digos postales vasculares y cada d\u00eda descubrimos m\u00e1s”, dice Renata.<\/p>\n

Art\u00edculos cient\u00edficos<\/em>
\nSTAQUICINI, F.I. et al.<\/em> Vascular ligand-receptor mapping by direct combinatorial selection in cancer patients<\/a>. PNAS<\/strong>. v. 108, n. 46, p. 18.637-42. 15 nov. 2011.
\nBARNHART, K.F. et al<\/em>. A peptidomimetic targeting white fat causes weight loss and improved insulin resistance in obese monkeys<\/a>. Science<\/strong> Translational Medicine<\/strong>. v. 3, n. 108, p. 108-12. 9 nov. 2011.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Drogas pueden constituir una forma selectiva para el tratar los tumores","protected":false},"author":13,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[181],"tags":[316],"coauthors":[101],"class_list":["post-90597","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencia-es","tag-medicina-es"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/90597","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/13"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=90597"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/90597\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=90597"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=90597"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=90597"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/es\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=90597"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}