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La faiblesse des cellules souches

Une contamination pourrait être la cause des mauvais résultats de la thérapie contre la maladie de Parkinson

Publié en mai 2011

MEDICAL RF.COM/ GETTYIMAGESDepuis trois décennies, la thérapie cellulaire a été une source continue d’enthousiasme et de déception pour les patients atteints de la maladie de Parkinson, maladie caractérisée par la mort progressive des neurones produisant une substance chimique importante, le neurotransmetteur dopamine. Dans les années 80, une approche polémique, qui au premier abord paraissait prometteuse, a été testée sur des animaux et même sur des êtres humains en Suède, aux États-Unis et au Mexique. Il s’agissait de la réalisation de greffes de cellules extraites de la glande adrénale ou du tissu cérébral immature de fœtus avortés. La logique de ces chirurgies, discutables d’un point de vue éthique, était de doter la structure cérébrale appelée substance noire (endommagée par la perte progressive des neurones dopaminergiques), d’une nouvelle population de cellules capables de fabriquer le neurotransmetteur. De cette manière, les principaux symptômes de la maladie de Parkinson, se manifestant par des tremblements, une rigidité musculaire, une lenteur des mouvements et des difficultés pour parler ou écrire, pourraient être éliminés. Les résultats de cette approche ont été décevants. Quand le cadre des patients s’est amélioré, leur bien-être n’a été que passager. Dans d’autres cas il n’y a pas eu d’amélioration et la tentative de traitement a même aggravé la maladie provoquant le décès de certaines personnes.

Un groupe de biologistes et de neuroscientifiques paulistes a peut être découvert une des raisons qui expliquent l’échec des anciennes thérapies cellulaire contre la maladie de Parkinson et ont peut être compris pourquoi les versions les plus modernes et raffinées de ce type de traitement expérimental à base de cellules souches continuent à déboucher sur des résultats inconsistants. Les greffes qui ont été testées sur des animaux de laboratoire dans des études précliniques, peuvent contenir une quantité significative de fibroblastes; type de cellule de la peau extrêmement identique à certaines cellules, mais qui ont des propriétés totalement différentes. Des chercheurs de l’Université de São Paulo (USP) et de l’Université Fédérale de São Paulo (Unifesp) ont publié le 19 avril dernier une étude dans la version on-line de la revue scientifique Stem Cell Reviews and Reports montrant qu’avec la maladie de parkinson induite sur des souris, la présence de fibroblastes humains annule les possibles effets positifs d’une greffe de cellules souches mésenchymateuses obtenues à partir du tissu du cordon ombilical des nouveau-nés.

«Quand nous administrons uniquement les cellules souches, les symptômes de la maladie s’améliorent chez les souris», déclare la généticienne Mayana Zatz, l’un des auteurs de l’article et coordonatrice du Centre d’Étude du Génome Humain de l’USP, l’un des Centres de Recherche, Innovation et Diffusion (Cepid) financé par la FAPESP, et de l’Institut National de Sciences et de Technologie des Cellules Souches sur les Maladie Génétiques Humaines. «Mas quand nous injectons également les fibroblastes, les effets bénéfiques disparaissent et même s’aggravent. Il est possible que les nombreux mauvais résultats obtenus dans les études scientifiques utilisant les thérapies cellulaires se doivent à ce type de contamination». Selon les chercheurs ce travail est le premier à montrer, sur le même modèle animal, tant les effets positifs de l’usage des cellules souches mésenchymateuses contre la maladie de Parkinson que les méfaits de la contamination par fibroblastes.

Outre le fait de représenter une avancée de la connaissance de base sur les éventuels bénéfices des thérapies cellulaires sur un organe aussi complexe que le cerveau, le résultat de cette étude sert d’alerte pour les proches de personnes souffrant de la maladie de Parkinson. Il n’y a, en aucun pays, de traitements officiellement approuvés à base de cellules souches pour lutter contre cette maladie ou d’autres maladies dégénératives. «Il faut examiner avec attention les recherches menées sur les cellules souches et ne pas faire de fausses promesses de guérison», affirme un autre auteur de l’article, le neuroscientifique Esper Cavalheiro, de l’Unifesp, qui est à la tête des travaux de l’Institut National de Neurosciences Translationnel, un projet conjoint de la FAPESP et du Ministère des Sciences et de la Technologie (MCT). «Avant de proposer des thérapies, nous devons comprendre tous le mécanisme de différentiation des cellules souches dans les divers tissus de l’organisme et comprendre comment le cerveau fait pour se communiquer et orienter l’action de ces cellules. «Jusqu’à présent, les seules maladies qui reçoivent un traitement à base de cellules souches sont celles du sang, principalement les cancers (leucémies). Depuis des décennies, les médecins recourent à la greffe de la moelle osseuse, riche en cellules souches hématopoïétiques précurseurs du sang, pour lutter contre ce type de problème.

Toujours sans cure, la maladie de Parkinson est actuellement contrôlée à l’aide de médicaments, comme la lévodopa, qui peuvent être transformés en dopamine par le cerveau. Dans les cas les plus graves, la seconde possibilité est d’implanter des électrodes dans le cerveau de patients qui ne répondent pas bien au traitement ou qui ont de nombreux effets secondaires dûs aux médicaments. Les électrodes, reliées à un petit générateur implanté sous la peau, essayent d’améliorer la communication entre les neurones. La délicate chirurgie consistant à mettre en place des électrodes est connue sous le nom de stimulation profonde du cerveau (deep brain stimulation, ou simplement, DBS). À l’exception de ces deux approches, toutes les autres procédures pour lutter contre la maladie en sont encore au stade de tests et n’ont pas l’approbation des organismes médicaux.

La dopamine est une messagère chimique produite par moins de 0,3% des cellules nerveuses et elle appartient à une classe de substances appelées neurotransmetteurs dont la fonction de base est de transmettre l’information sous la forme de signaux électriques d’un neurone à l’autre. Ce processus de communication entre neurones est connu sous le nom de synapsie. La dopamine agit spécifiquement sur les centres cérébraux liés aux sensations de plaisir et de douleur, ayant un rôle éprouvé sur les mécanismes qui créent la dépendance et les vices et également sur le contrôle des mouvements. La question motrice est nettement affectée par l’absence du neurotransmetteur dans le cas de la maladie de Parkinson.

Image du cerveau normal avec plus de neurones qui produisent de la dopamine (à gauche) et de l’autre affecté par la maladie de Parkinson

RODRIGO A. BRESSAN/ UNIFESPImage du cerveau normal avec plus de neurones qui produisent de la dopamine (à gauche) et de l’autre affecté par la maladie de ParkinsonRODRIGO A. BRESSAN/ UNIFESP

Il est très facile de mélanger des fibroblastes avec des cellules souches mésenchymateuses et cette confusion peut être à l’origine des résultats peu concluants et contradictoires des nombreuses tentatives pour traiter la maladie de Parkinson avec des thérapies cellulaires. Les deux types de cellule ont la même origine. Elles proviennent du mésenchyme qui est le tissu conjonctif primordial présent dans l’embryon et à partir duquel se formeront différents types de cellules. Malgré leur origine commune, les fibroblastes et les cellules souches mésenchymateuses ont des propriétés distinctes. Les fibroblastes sont à l’origine de la synthèse du collagène et forment la base du tissu conjonctif d’un individu adulte. Ce sont donc des cellules spécialisées et différenciées. Les cellules souches mésenchymateuses, quant à elles, sont encore plus différenciées et ont la capacité de créer de nombreux types de tissus, comme les os, le cartilage, la graisse, les cellules de support pour la formation du sang et également le tissu fibreux connectif. «Il est pratiquement impossible de distinguer ces deux types de cellules si on les examine simplement au microscope», commente le biochimiste Oswaldo Keith Okamoto, du Centre d’Étude du Génome Humain et coordonnateur d’un article publié dans la revue Stem Cell Reviews and Reports. «Les deux se développent in vitro dans les mêmes conditions et nous n’arrivons à les distinguer qu’à l’aide de marqueurs et d’essais spécifiques. «Les cellules souches mésenchymateuses ont encore une particularité importante. Elles ont des propriétés immunosuppressives et peuvent réduire la nécessité d’utiliser des remèdes pour diminuer le rejet d’organes et de tissus greffés.

Il n’y a pas de preuves solides montrant que les cellules souches mésenchymateuses ont la capacité de créer les neurones manquants ou peu fonctionnels sur les patients atteints de la maladie de Parkinson. Elles semblent améliorer l’environnement des parties endommagées, diminuer l’inflammation locale et favoriser la préservation de plus de cellules nerveuses. «Leurs effets pourraient être indirects quand elles réduisent l’inflammation du cerveau», déclare Oswaldo Okamoto. C’est ce que les chercheurs paulistes ont démontré avec des expériences menées sur des souris. Ils ont injecté les cellules souches dans le cerveau d’un groupe de 10 rongeurs atteints de la maladie de Parkinson induite et, un mois plus tard, ils ont constaté que les symptômes de la maladie avaient disparu. Les rongeurs étaient aussi sains que ceux du groupe de contrôle. Ils sont ainsi arrivés aux mêmes conclusions que d’autres études identiques réalisées au Brésil et à l’étranger.

La grande nouveauté est apparue lors de la seconde partie de l’expérimentation. Les scientifiques ont administré une culture de fibroblastes à un autre groupe de 10 souris atteintes de la maladie. Le résultat a été désastreux. Un mois après l’administration, les animaux ont commencé à avoir davantage de problèmes moteurs et le nombre de neurones dopaminergiques dans la substance noire a diminué de moitié. Un mélange à quantité égale de deux types de cellules a été administré à un troisième groupe de rongeurs malades et aucune amélioration n’a été constatée. C’est comme si les fibroblastes avaient annulé les bénéfices apparents des cellules souches. «Ils semblent être neurotoxiques», affirme Mayana.

En Inde, un groupe de médecins et de scientifiques du BGS-Global Hospital de Bangalore, est en train de tester l’usage de cellules souches mésenchymateuses sur sept patients âgés de 22 à 62 ans et atteints de la maladie de Parkinson. Les cellules, obtenues de la propre moelle osseuse des patients, ont été injectées dans les cerveaux endommagés selon un procédé propre créé par les indiens. Dans un article publié au mois de février de l’année dernière dans la revue Translational Research, les chercheurs ont observé une réduction des symptômes sur trois des sept patients et ont déclaré que cette approche paraissait sûre. Les résultats sont cependant encore préliminaires et doivent être examinés avec prudence. «Il se peut que les greffes de cellules souches mésenchymateuses ne se transforment pas en traitement définitif mais complémentaire, comme une neuroprotection», pondère Oswaldo Okamoto. «Ce type d’étude peut nous aider à comprendre comment réduire l’environnement dégénératif dans le cerveau et, qui sait, créer de nouveaux produits pharmaceutiques pour lutter contre la maladie».

Gènes, environnement et mystère
Bien que certains individus jeunes puissent être atteints par la maladie de Parkinson, comme le célèbre acteur canadien Michael J. Fox qui a été diagnostiqué parkinsonien à l’âge de 30 ans, ce désordre neurologique apparaît plus fréquemment chez des personnes âgées de plus de 50 ou 60 ans. «Des patients de moins de 50 ans sont considérés précoces et représentent environ 20% du total», déclare le neurologiste Luiz Augusto Franco de Andrade, de l’Institut d’Enseignement et de Recherche de l’Hôpital Albert Einstein, de São Paulo. «Mais j’ai déjà traité un garçon de 13 ans atteint par la maladie».

Des évidences croissantes montrent que les facteurs environnementaux et génétiques pourraient être impliqués dans l’apparition de la maladie, du moins dans certains cas. Une étude menée par des chercheurs de l’École Médicale d’Harvard et publiée au mois d’octobre de l’année dernière dans la revue Science Translational Medicine, a révélé que des centaines de gènes liés au fonctionnement des mitochondries, organites qui sont l’usine d’énergie de l’organisme, sont moins actifs sur des patients atteints de la maladie de Parkinson. Les personnes se trouvant à un stage initial ou même pré-Parkinsonien, semblent présenter ces modifications. Si la connexion entre les mitochondries et la maladie se confirme, des médicaments agissant sur ces gènes pourraient s’avérer utiles pour traiter le problème.

Le double de malades en 2030 
Dans une ligne de recherche identique, une étude diffusée en septembre 2010 par les National Institutes of Health (NIH) étasuniens, suggère que les individus ayant une version déterminée du gène GRIN2A pourraient se bénéficier de la consommation de café et de thé. Sur des personnes ayant ce profil génétique, l’ingestion de boissons contenant de la caféine agirait comme un facteur de protection contre la maladie de Parkinson. La recherche de substances favorisant la conservation des neurones est une stratégie adoptée par de nombreux groupes de recherche. La protéine GDNF agit dans ce sens et est testée depuis des années pour vérifier son possible effet contre la maladie.

La maladie conserve encore son statut général de maladie neurodégénérative mystérieuse et inexpliquée malgré les avancées localisées dans la compréhension de possibles mécanismes impliqués dans sa genèse. Personne ne sait au juste pourquoi les neurones producteurs de dopamine commencent à mourir ou à s’arrêter de fonctionner normalement à un moment donné de la vie de certaines personnes. Le vieillissement de la population est un élément concret et palpable de la réalité qui représente un grand facteur de risque pour la maladie de Parkinson. Cette question est particulièrement préoccupante dans les pays en développement qui sont en train de changer rapidement leur structure par âge avant de se développer.

Le Brésil, considéré encore comme un pays à population jeune, modifiera drastiquement son profil démographique au cours de ces prochaines décennies. Un rapport de la Banque Mondiale publié le mois dernier souligne que sa tranche de population âgée de 65 ans ou plus passera des 11% actuels à 49% en 2050. Dans 40 ans, le nombre de personnes âgées aura triplé passant de 20 à environ 65 millions. « Au Brésil, la vitesse de vieillissement de la population sera significativement plus élevée que celle des sociétés plus développées durant le siècle dernier», affirment les responsables du rapport Envelhecendo num Brasil bem mais velho (Vieillissant dans un Brésil beaucoup plus vieux). En France, il a fallu plus d’un siècle pour que la population égale ou supérieure à 65 ans passe de 7% à 14%. «Ces dernières années, la gérontologie moderne a davantage insisté sur les gains que sur les pertes physiques et mentales du processus de vieillissement», affirme l’anthropologue Guita Grin Debert, de l’Université Publique de Campinas (Unicamp). Elle étudie les questions liées aux femmes et à la vieillesse. «Nous avons des spécialistes pour les maladies, mais peu en ce qui concerne le processus de vieillissement».

Une étude de révision, publiée en janvier 2007 dans la revue scientifique Neurology, a analysé les données de 62 autres travaux et est arrivé à la conclusion que le nombre de cas sur des personnes âgées de plus de 50 ans va doubler au cours de ces prochaines décennies dans 15 pays du monde. L’étude a analysé les statistiques des pays les plus peuplées, parmi lesquels le Brésil, et des 5 principaux pays européens les plus peuplés. En 2005, cet ensemble de pays comptait entre 4,1 e 4,6 millions de patients atteints de la maladie de Parkinson. En 2030 le nombre de cas s’élèvera à 8,7 ou 9,3 millions. Au cours de cette même période le nombre de malades au Brésil sera passé de 160 à 340 mille. Selon l’article scientifique, les taux de croissance estimés de l’incidence de la maladie dans des pays en développement comme la Chine, l’Inde et le Brésil qui commencent à peine par passer par un processus de vieillissement, seront supérieurs à 100%. Dans des économies plus développées et actuellement composées d’un grand nombre de personnes âgées comme le Japon, l’Allemagne, l’Italie et le Royaume-Uni, la quantité de malades augmentera de moins de 50%.

INSTITUTO SANTIAGO RAMÓN Y CAJAL/ WIKIMEDIAD’une manière schématisée, on estime que 1% de la population mondiale de plus de 65 ans sera atteint de la maladie de Parkinson. Ce chiffre peut cependant beaucoup varier selon les caractéristiques de la population analysée. Une étude menée en 2006 dans la ville de Bambuí, État du Minas Gérais, a détecté une incidence élevée de la maladie supérieure à 7,2% dans un groupe de 1 186 individus âgés de plus de 64 ans. Ce résultat est trois ou quatre fois supérieur à celui mentionné dans des études identiques réalisées en Europe, en Asie et aux États-Unis. Environ la moitié des cas de Bambuí avait été provoquée par l’usage de médicaments destinés à lutter contre les psychoses et les vertiges. «Nous pensons qu’actuellement le nombre de cas dû à l’usage incontrôlé de médicaments a diminué», affirme Francisco Cardoso, de l’Université Fédérale de Minas Gérais (UFMG) et coordonnateur de l’étude. «Le contrôle de la vente de médicaments s’est amélioré dans le pays».

Les cellules souches ne sont pas les seuls atouts de la science pour améliorer les types de traitements. Il n’y a pas de perspectives de guérison de la maladie à court terme. Cependant, les chercheurs espèrent qu’il sera possible de contrer l’évolution de ce trouble neurologique ou du moins de retarder sa progression grâce au développement de nouveaux remèdes et de chirurgies plus efficaces et, si possibles, moins invasives. «Nous essayons actuellement d’atténuer les effets de la maladie grâce la prise orale de médicaments», déclare Cardoso. «Mais la manière comme nous remplaçons la dopamine n’est pas bonne». Quand le patient prend du levodopa, remède précurseur de la dopamine, son cerveau entre en contact avec des concentrations élevées du neurotransmetteur. La quantité de substance diminue avec le temps. De cette manière, le malade traité passe par des cycles d’excès et de manque du neurotransmetteur, étant soumis à un mouvement de bascule chimique en passant par des niveaux élevés et bas de dopamine.

Certains remèdes essayent de réguler le moment où la dopamine, produite de manière artificielle par l’ingestion du levodopa, est disponible pour être utilisée par le cerveau du malade. Mais le contrôle de ce processus doit être encore affiné et l’imitation des mécanismes physiologiques est imparfaite. La situation se complique davantage quand les médicaments arrêtent de contrôler les symptômes de la maladie ou commencent à avoir des effets secondaires. L’usage prolongé de précurseurs de la dopamine cause parfois des mouvements involontaires et répétitifs, appelés techniquement dyscinésies, qui peuvent amener le patient à se mordre les lèvres, à sortir la langue ou à cligner des yeux rapidement. Dans ces cas, la chirurgie de stimulation profonde du cerveau (DBS) peut être indiquée.

Il y a deux ans, l’équipe du neuroscientifique brésilien Miguel Nicolelis, de l’Université Duke (EUA) et fondateur de l’Institut International de Neurosciences de Natal Edmond et Lily Safra (IINN-ELS), a avancé l’idée que la stimulation électrique pourrait peut être produire de bons résultats pour lutter contre la maladie sans qu’il soit nécessaire d’ouvrir le crâne des malades. Dans un article qui a fait la première page de la revue scientifique Science du 20 mars 2009, Nicolelis a décrit une expérimentation réussie sur des rats et des souris avec la maladie induite. La pose de petites électrodes à la surface de la moelle épinière des animaux les ont amenés à recouvrer leur capacité normale de locomotion. Selon le scientifique, la pose des électrodes ne dure que 20 minutes, est peu invasive (on incise à peine la peau de l’animal) et sûre. Cette nouvelle approche qui est actuellement testée sur des singes, a été la première tentative de traitement de la maladie de Parkinson à ne pas agir directement sur le cerveau.

Il est difficile de prévoir si de nouvelles thérapies et de nouvelles études vont apparaître comme celles menées par les équipes de Mayana Zatz, à l’USP, et d’Esper Cavalheiro, à l’Unifesp. Pour l’instant, ces travaux et ceux d’autres scientifiques, sont encore des lignes de recherche qui devront être poursuivies et non pas des possibilités immédiates de traitement. Les médecins qui s’occupent des personnes atteintes sont cependant optimistes. Les patients vivent chaque fois plus de temps avec la maladie, y compris des décennies, bien qu’il y ait encore la question délicate des effets secondaires provoqués par les médicaments. Les électrodes et les batteries utilisées dans les chirurgies DBS sont plus petites et plus efficaces. «Nous ne savons pas encore comment les neurones communiquent entre eux, mais nous arrivons actuellement à enregistrer l’activité d’un plus grand nombre de cellules dans le cerveau», affirme le neurochirurgien Manoel Jacobsen Teixeira, professeur à l’USP et membre de l’Institut d’Enseignement et de Recherche de l’Hôpital Syro-libanais de São Paulo.

Articles Scientifiques
1. PEREIRA, M.C. et al. Contamination of mesenchymal stem-cells with fibroblasts accelerates neurodegeneration in an experimental model of parkinson’s disease. stem cell reviews and reports. Publié online le 19 avril 2011.
2. VENKATARAMANA, N. K. et al. Open-labeled study of unilateral autologous bone-marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson’s disease. Translational Research. v. 155 (2), p. 62-70. fév. 2010.

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