Publié en mai 2007
ALFRED PASIEKA/SCIENCE PHOTO LIBRARY/LATIN STOCKCristaux d’insuline: hormone qui régule le niveau de sucre dans le sang et qui n’est pas produite par les diabétiques de typeALFRED PASIEKA/SCIENCE PHOTO LIBRARY/LATIN STOCK
Le samedi 13 mai de l’année dernière, le dentiste Jaider Furlan Abbud, domicilié dans la commune pauliste de Pontal située à 30 kilomètres de Ribeirão Preto, a fêté ses 31 ans. Comme il est de coutume dans ce type de fêtes, il avait un peu exagéré sur la nourriture, surtout sur les sucreries. Le lendemain, en allant aux toilettes, il a eu la surprise de voir la cuvette des toilettes envahie de fourmis. C’était un signe classique d’excès de sucre dans les urines. Le lundi, il s’est aussitôt rendu chez le médecin et ses doutes se sont confirmés. Il souffrait de diabète de type 1, également appelé diabète juvénile ou insulinodépendant. Incrédule, il s’est alors rendu chez un deuxième spécialiste qui lui a confirmé le diagnostic. Pour contrôler la maladie il allait devoir, durant sa vie entière, se soumettre à des injections quotidiennes d’insuline, hormone qui retire le glucose du sang et que son pancréas ne produisait plus en raison de l’attaque inflammatoire caractéristique de ce type de diabète. La désagréable routine des piqûres allait immédiatement devoir faire partie de son quotidien. “Je n’arrivais pas à y croire”, se remémore le dentiste.
Le 29 juillet de l’année dernière, moins de deux mois après avoir reçu le diagnostic, Jaider quitta l’Hôpital des Cliniques de la Faculté de Médecine de Ribeirão Preto de l’Université de São Paulo avec 13 kilos en moins. Mais il était très heureux car il n’avait déjà plus besoin de ses deux ampoules quotidiennes d’insuline pour contrôler la maladie. Il s’était soumis à un traitement expérimental onéreux et agressif contre le diabète de type 1. Il s’agissait d’un traitement comprenant de pénibles sessions de chimiothérapie par l’utilisation des drogues qui dépriment le système immunitaire, accompagné d’une autogreffe de la moelle osseuse. Son pancréas allait de nouveau produire de l’insuline. Le dentiste, marié et sans enfants, ne se fait plus de piqûres depuis plus de neuf mois. Il fait partie des 15 brésiliens, d’une tranche d’âge comprise entre 14 et 31 ans qui, de novembre 2003 à juillet 2006, ont testé cette thérapie entièrement mise au point par une équipe du Centre de Thérapie Cellulaire (CTC) de l’université. Tous les patients (à l’exception d’un, justement le premier à s’être soumis à un traitement différent des autres, utilisant une thérapie à base de corticoïdes) ont obtenu des résultats positifs et se sont remis à produire de l’insuline. “Nous ne pouvons pas parler d’une cure du diabète car il nous faut encore suivre longtemps les patients pour voir si les effets se maintiennent et nous devons également réaliser des études sur plus d’individus”, déclare l’immunologiste Júlio Cesar Voltarelli, principal idéalisateur de cette ligne de recherche. “Mais notre travail aura un impact très important dans ce domaine”.
C’est cet apparent succès d’une approche thérapeutique inédite (l’adjectif apparent se justifie car nous ne savons pas encore si ses bénéfices seront durables ou temporaires) qui a poussé une équipe de chercheurs du CTC, un des Centres de Recherche Innovation et Diffusion (Cepids) financés par la FAPESP, à publier un article scientifique de neuf pages dans une des revues médicales de grand renom : le Journal of the American Medical Association (Jama) du 11 avril. Le périodique reconnaissait l’excellence du travail et le commentait dans son éditorial dans ces termes: “L’étude de Voltarelli est la première de nombreuses tentatives en matière de thérapies cellulaire qui seront probablement testées pour contrer l’avancée du diabète de type 1”, déclare dans l’éditorial de Jama, Jay S. Skyler, de Institut de Recherche sur les Diabètes de Université de Miami. Il faut également souligner que cette expérimentation a été essentiellement menée par des brésiliens. “C’est une contribution nationale pour la recherche sur le diabète ”, déclare Marco Antonio Zago, coordonnateur du CTC. Parmi les 13 auteurs de l’article publié dans le Jama, 11 appartiennent à l’USP de Ribeirão Preto pour seulement 2 collaborateurs extérieurs.
Il y a encore beaucoup de questions en suspens dans le traitement expérimental en cours de test à l’USP de Ribeirão Preto et les chercheurs eux-mêmes ne nient pas les incertitudes. Pourquoi cette thérapie combinée semble fonctionner ? Les patients se sont remis à produire de l’insuline grâce à la chimiothérapie ou grâce à l’autogreffe de la moelle osseuse? Ou bien grâce à la synergie entre ces deux procédures? On ne le sait pas encore. C’est justement pour ce motif que les brésiliens veulent poursuivre les recherches. “Cette première étude possède un caractère exploratoire”, déclare Voltarelli. Le traitement reste encore mystérieux, à l’exemple de la propre genèse du diabète de type 1. Bien qu’il y ait des facteurs génétiques qui favorisent son apparition, la maladie se manifeste dans l’organisme en raison du contact avec un élément externe qui provoque un dysfonctionnement du système immunitaire. Le problème est que jusqu’à présent personne n’a réussi à découvrir pourquoi les cellules de défense du corps humain agressent la région pancréatique qui fabrique l’insuline. Il peut également y avoir plus d’un élément extérieur qui déclenche ce processus. On soupçonne, mais encore sans aucune preuve, que l’inflammation pourrait être causée par un virus, des radicaux libres, du lait de vache, parmi d’autres agents infectieux possibles.
La recherche d’un traitement contre le diabète de type 1 qui remplacerait les pénibles piqûres quotidiennes est compréhensible. Bien qu’ils ne représentent au maximum que 10% de la population totale des diabétiques, soit 200 millions de personnes dans le monde et environ 10 millions au Brésil, les patients qui dépendent de l’insuline sont les cas les plus graves. Pour les individus souffrant de diabète de type 2 et pour les diabètes gestationnels qui touchent temporairement certaines femmes durant leur grossesse, la maladie peut être en général simplement contrôlée par des diètes et des exercices physiques. Pour le diabète juvénile, qui normalement apparaît dès l’enfance ou au début de la vie adulte, ces mesures ne sont plus suffisantes. La lutte contre cette pathologie requiert nécessairement des doses externes d’insuline. Dans le cas contraire, le malade peut mourir rapidement. L’insuline est essentielle pour la vie car elle retire le glucose du sang qu’elle envoie ensuite dans les cellules où il se transforme en énergie. Les symptômes des trois types de diabète sont les mêmes, bien qu’ils soient normalement plus aigus pour les patients du type 1 et se manifestent sous la forme d’une soif intense, d’une envie constante d’uriner, d’une perte de poids même sans suivre de diète, d’une vision embuée, de fatigue et de douleurs dans les jambes.
Trois ans sans insuline
Les chiffres prouvant le succès de l’expérimentation brésilienne sont éloquents. Un des patients ne prend déjà plus d’insuline depuis 37 mois. Plus de trois ans. Quatre autres patients ne voient plus d’aiguilles depuis environ 23 mois, et sept depuis huit mois. Le traitement expérimental n’a pas produit de résultats immédiats dans deux cas. Cependant, plus d’un an après s’être soumis à la thérapie, ces patients ne sont plus également dépendants des doses externes d’hormone. Parmi les 14 patients traités, un seul a rechuté en contractant une virose et a dû recevoir à nouveau des doses d’insuline. Les effets collatéraux du nouvel abordage thérapeutique agressif ont été toutefois modérés. Un des malades a contracté une pneumonie et deux ont présenté des dysfonctionnements endocriniens. Mais pour que ce double traitement à base de chimiothérapie et d’autogreffe de cellules souches ait une chance de fonctionner, les chercheurs pensent qu’il faut bien sélectionner les patients qui se soumettront à ce traitement. Tous les individus qui, d’une certaine manière ont bénéficié de ce traitement thérapeutique, avaient été diagnostiqués diabétiques de type 1 au maximum six semaines avant le début du traitement. Il s’agissait donc d’individus en début de maladie.
MIGUEL BOYAYANCe type de sélection se justifie scientifiquement. Les chercheurs pensaient qu’il restait encore une petite quantité de cellules bêta dans les îlots de Langerhans, situés dans le pancréas, durant le stage initial de la maladie. Avec le développement de la maladie, ces cellules restantes auront le même destin que les autres et seront détruites par le dysfonctionnement immunitaire qui provoque le diabète de type 1. Les individus qui ont participé à cette expérimentation à Ribeirão Preto possédaient encore, par exemple, entre 20% et 40% des cellules bêta normalement présentes dans un organisme sain. Partant de cette présupposition clinique, sachant qu’en début de maladie il y a encore des cellules du pancréas à sauver de l’attaque inflammatoire typique du diabète, les chercheurs du CTC ont décidé de tester le traitement sur des patients récemment diagnostiqués diabétiques. Ils déclarent que la thérapie aura ainsi plus de chances de fonctionner. Le raisonnement est simple; si les cellules bêta non détruites sont préservées, l’organisme, une fois libéré du dysfonctionnement immunitaire qui agresse le pancréas, pourra les multiplier et ainsi reprendre une production normale d’insuline. C’est ce qui a pu se passer avec les malades qui ont bien répondu au traitement.
Cet abordage thérapeutique inédit et testé sur 15 patients évite les doses élevées de chimiothérapie et d’immunothérapie (cyclofosfamide et globuline antithymocyte), et est suivi d’une greffe des cellules souches hématopoïétiques, capables de se différencier et de créer d’autres types de cellules comme les globules rouges du sang, les plaquettes et les globules blancs du système immunitaire. Ces cellules avaient été préalablement retirées de la moelle osseuse du propre individu et conservées dans du nitrogène liquide. Cette deuxième procédure est connue sous le nom de greffe autologue de la moelle osseuse (ou autogreffe), et ne présente aucun risque de rejet. Le traitement expérimental promeut donc une double attaque du diabète, sous une forme identique à celle utilisée pour lutter contre certains types de cancers, comme certaines leucémies. Tout d’abord, la chimiothérapie détruit pratiquement tout le système immunitaire du patient, source du problème inflammatoire qui attaque et tue les cellules bêta du pancréas. Des cellules souches hématopoïétiques sont ensuite injectées pour accélérer la reconstruction du système immunitaire du patient. Il s’agit donc d’un nouveau système immunitaire qui, pour des raisons méconnues, ne semble pas indiquer de dysfonctionnement inflammatoire qui attaque les cellules bêta. “C’est comme si les défenses de l’organisme repartaient de zéro et que le patient ait à nouveau le système immunitaire d’un enfant”, déclare Voltarelli, qui teste également des thérapies utilisant des cellules souches pour soigner d’autres maladies auto-immunitaires, comme le lupus et la sclérose systémique. C’est pour cela que les individus qui se soumettent au traitement, outre le fait de perdre leurs cheveux, souffrent de vomissements et d’autres problèmes désagréables, et doivent à nouveau reprendre tous leurs vaccins. Au final, la “mémoire” de leur système immunitaire a été apparemment effacée ou du moins est en sommeil.
Les résultats préliminaires, mais encourageants, du traitement expérimental contre le diabète du type 1 ont fait le tour du monde. Tant bien que mal, de nombreux reportages sur les études menées et réalisés au Brésil et à l’étranger avaient parfois un ton de sensationnalisme, comme si les chercheurs de l’USP avaient annoncé la cure de cette maladie, chose qu’ils n’ont jamais faite. Pour vous donner quelques exemples de divulgation dans la presse internationale, des journaux comme le français Le Monde, le britannique Financial Times et le nord-américain The Wall Street Journal ont relaté cette étude. Certains de ces reportages questionnaient également les résultats obtenus par l’équipe de Ribeirão Preto. L’article le plus critique a peut être été celui publié par la célèbre revue hebdomadaire britannique de divulgation scientifique New Scientist dans son numéro du 21 avril. Avec un titre exagérant la réalité décrite par l’équipe du CTC, où était utilisée l’expression “cure du diabète avec des cellules souches”, la revue donnait la parole à des chercheurs étrangers qui ont émis une série de doutes techniques et même éthiques sur l’expérimentation brésilienne.
Effet lune de miel
Le reportage, qui a également offert un droit de réponse à Voltarelli, questionne dans ses grandes lignes le bénéfice supposé de ce traitement. Il insinue également qu’il est plus facile de tester de nouvelles thérapies risquées à base de cellules souches en Asie et en Amérique Latine, où les contrôles légaux sont moindres, qu’en Europe et aux États-Unis. Kevan Harold, un des chercheurs de l’Université de Yale (EUA) interviewé par la revue anglaise, déclare que les patients souffrant de diabète de type 1 peuvent passer par une phase appelée lune de miel dans laquelle ils se remettent à produire temporairement de l’insuline. Si l’on suit ce raisonnement, la reprise de production d’hormone dans le pancréas, suite au traitement, ne serait qu’une réaction passagère et naturelle de l’organisme. Les chercheurs du CTC réfutent ce type d’argument. “Il n’y a pas de période de lune de miel qui puisse expliquer que 14 patients sur 15 se soient remis à produire de l’insuline, certains sur plusieurs années”, répond l’endocrinologiste Carlos Eduardo Couri, autre rédacteur de l’article publié dans la revue Jama. “Il y aurait trop de coïncidences.”
Lainie Ross Friedman, spécialiste en éthique médicale de l’Université de Chicago, interviewé par la revue New Scientist et contraire à l’expérimentation brésilienne, a également accordé une entrevue à la revue Recherche FAPESP. Sa plus grande restriction concerne l’inclusion d’enfants dans ces études. “Le Brésil est signataire de la Déclaration d’Helsinki (charte sur les principes étiques de la recherche scientifique promue par l’Association Médicale Mondiale) et les premiers tests thérapeutiques n’auraient pas dû inclure des enfants, mais seulement des adultes”, déclare Lainie. “Il aurait également dû y avoir un groupe de contrôle (patients qui reçoivent le traitement conventionnel pour le diabète de type 1, et dont l’évolution clinique servirait de base pour comparer l’efficacité de la thérapie alternative).” Quand ce système thérapeutique a été adopté, huit des 15 individus traités avaient moins de 18 ans. Selon elle, ces enfants n’auraient dû participer à cette expérimentation que dans une deuxième phase, au moment où il aurait été clairement prouvé sur des adultes que la thérapie alternative était meilleure que la conventionnelle. Lainie considère également que cette expérimentation est très dangereuse et fait allusion aux risques augmentés de cancer, de stérilité, et même de mort par l’adoption d’un traitement antidiabétique si agressif. Il y a même des chercheurs brésiliens qui, sur un ton plus amène et sans retirer le mérite de cette étude, émettent des réserves sur l’expérimentation du CTC. “J’ai une profonde admiration pour le travail osé et courageux du docteur Júlio”, déclare Mari Cleide Sogayar, de l’Institut de Chimie de l’USP, qui travaille également sur le diabète. “Mais le traitement proposé représente une avancée hétérodoxe et il faut bien évaluer son rapport coût/bénéfice.”
L’équipe du CTC est la première à admettre les risques et les limitations du traitement thérapeutique, même dans l’article publié dans la revue Jama. Mais même ainsi, les scientifiques n’arrêtent pas de se débattre avec les critiques et à défendre la sincérité éthique de l’expérimentation. Selon Voltarelli, l’étude clinique a rempli tous les réquisits moraux et juridiques exigés dans le pays et il a fallu plus d’un an pour que cette étude soit approuvée par la Commission Nationale d’Éthique de la Recherche (Conep), instance rattachée au Ministère de la Santé qui autorise ce type de travail. “La Conep est plus rigoureuse que la FDA (organisme gouvernemental nord-américain qui veille à la qualité des aliments, des médicaments et qui régule les études cliniques)”, déclare l’immunologiste du CTC, laissant entendre qu’une partie des critiques émanant des chercheurs étrangers se doit au fait que ces études ont été menées par un groupe n’appartenant pas aux grands centres scientifiques mondiaux. Selon lui, l’utilisation de mineurs dans l’expérimentation se justifie car la maladie se manifeste chez les enfants et les adultes de manière différente. Voltarelli déclare également qu’il a essayé de créer un groupe de contrôle mais qu’il n’est pas parvenu à réunir un nombre suffisant d’intéressés. “Mais nous allons essayer de créer un groupe de contrôle pour les prochaines études ”, admet-il. En ce qui concerne les problèmes de santé inhérents au traitement expérimental, l’équipe du CTC maintient une politique totalement transparente. “Nous parlons de tout durant le processus de sélection des candidats, même d’une possibilité de décès”, déclare Couri. “Cette possibilité est minime, mais elle existe. À tel point que la majorité des patients interrogés ont préféré ne pas se soumettre à cette thérapie.”
Un des grands soucis de l’équipe du CTC est de ne pas donner de faux espoirs de guérison aux diabétiques de type 1. Depuis que les résultats positifs de l’expérimentation ont été divulgués dans la presse, Voltarelli reçoit 200 e-mails par jour provenant de patients voulant se soumettre à ce traitement. “10 demandes quotidiennes proviennent des États-Unis”, déclare l’immunologiste. Les chercheurs sont conscients du fait que le traitement expérimental ne représentera pas une solution définitive pour la maladie. Outre les doutes inhérents au mécanisme d’action de la thérapie et à la durée de ses bénéfices, Voltarelli souligne que le traitement est très onéreux et risqué pour pouvoir être proposé comme procédure standard aux millions de diabétiques de type 1 existants dans le monde. Chaque patient traité dans cette expérimentation de l’USP de Ribeirão coûte actuellement entre 20 et 30 mille réaux. L’hospitalisation est d’au minimum 20 jours dans une unité d’isolement, complétée par des soins intensifs dans le centre de greffe de la moelle osseuse. Les procédures nécessaires à la thérapie testée au CTC ne peuvent être exécutées que dans des hôpitaux hautement spécialisés. Le rêve des chercheurs est de découvrir un traitement efficace contre le diabète moins agressif et moins onéreux. Un des espoirs de l’équipe du CTC réside dans les cellules souches mesenquimales, autre type de cellule primitive que l’on rencontre également dans la moelle osseuse. Ces cellules semblent être capable de déprimer le système immunitaire. “Grâce à elles, nous allons peut-être parvenir à éviter la chimiothérapie qui est l’étape la plus agressive du traitement”, déclare Voltarelli.
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