{"id":117828,"date":"2013-05-14T16:32:09","date_gmt":"2013-05-14T19:32:09","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=117828"},"modified":"2013-06-27T19:02:31","modified_gmt":"2013-06-27T22:02:31","slug":"effet-inattendu","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/effet-inattendu\/","title":{"rendered":"Effet inattendu"},"content":{"rendered":"

Publi\u00e9 en avril 2011<\/em><\/p>\n

\"art4395img2\"Nana Lahoz<\/span>La tranche de 1% de la population mondiale vivant avec les terribles douleurs caus\u00e9es par l\u2019arthrite rhumato\u00efde, inflammation chronique qui provoque une d\u00e9g\u00e9n\u00e9ration des articulations, sait combien les cortico\u00efdes sont importants pour am\u00e9liorer leur qualit\u00e9 de vie. Mais il n\u2019y a pas que cette tranche de la population qui soit concern\u00e9e car des millions de porteurs d\u2019allergies respiratoires, de maladies de la peau, de victimes de tumeurs c\u00e9r\u00e9brales et de patients souffrants d\u2019autres affections o\u00f9 la r\u00e9ponse inflammatoire du corps devient excessive, ont b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 ces derni\u00e8res d\u00e9cennies de la puissante action anti-inflammatoire de ces compos\u00e9s, en g\u00e9n\u00e9ral des d\u00e9riv\u00e9s synth\u00e9tiques de la cortisone, principal cortico\u00efde secr\u00e9t\u00e9 par les glandes surr\u00e9nales humaines.<\/p>\n

Les cortico\u00efdes, d\u00e9couverts au d\u00e9but du si\u00e8cle par Edward Calvin Kendall et Philip Showalter Hench, ce qui leur a valu le Prix Nobel de M\u00e9decine en 1950, ne fonctionnent cependant pas toujours dans le sens voulu, du moins quand il s\u2019agit d\u2019hormones synth\u00e9tiques. Ils peuvent provoquer exactement l\u2019effet inverse \u00e0 celui attendu et accro\u00eetre l\u2019inflammation dans certaines r\u00e9gions du cerveau. C\u2019est ce que montre une \u00e9tude des chercheurs Carolina Demarchi Munhoz et Cristoforo Scavone, de l\u2019Universit\u00e9 de S\u00e3o Paulo (USP), et de Robert Sapolsky, de l\u2019Universit\u00e9 de Stanford, aux \u00c9tats-Unis, et publi\u00e9e dans la revue Journal of Neuroscience, fin 2010.<\/p>\n

Au moyen d\u2019injections intraveineuses de fragments de bact\u00e9ries, le groupe de chercheurs a provoqu\u00e9e des r\u00e9ponses inflammatoires sur des souris de laboratoire afin d\u2019\u00e9valuer le pouvoir des cortico\u00efdes dans la modulation des r\u00e9actions biochimiques provoqu\u00e9es par des inflammations du cerveau, comme dans le cas de tumeurs ou m\u00eame d\u2019accidents vasculaires c\u00e9r\u00e9braux (AVC). La r\u00e9ponse naturelle de l\u2019organisme face \u00e0 une inflammation est, comme on le sait, de secr\u00e9ter des cortico\u00efdes, et l\u2019adr\u00e9nale des souris produit de la corticost\u00e9rone, hormone identique \u00e0 la cortisone humaine.<\/p>\n

Avant de provoquer l\u2019inflammation, Carolina a retir\u00e9 les glandes adr\u00e9nales des souris (adr\u00e9nalectomie) et a plac\u00e9 sous leur peau des capsules de corticost\u00e9rone qui ont lib\u00e9r\u00e9 lentement la substance. Ainsi, en contr\u00f4lant les doses, elle a pu observer si l\u2019action anti-inflammatoire variait avec diff\u00e9rents niveaux de cortico\u00efdes dans le sang des animaux, s\u00e9par\u00e9s en trois groupes, chacun recevant une dose diff\u00e9rente d\u2019hormone. Le premier groupe a re\u00e7u un bas niveau de corticost\u00e9rone, \u00e9quivalent \u00e0 celui produit naturellement par les rongeurs. Le second a re\u00e7u une dose interm\u00e9diaire, identique \u00e0 celle trouv\u00e9e dans l\u2019organisme en cas de l\u00e9ger stress, comme une frayeur provoqu\u00e9e par le frappement soudain \u00e0 une porte, et le dernier a re\u00e7u une quantit\u00e9 \u00e9lev\u00e9e correspondant \u00e0 des niveaux mod\u00e9r\u00e9s de stress, \u00e0 l\u2019exemple de l\u2019inqui\u00e9tude provoqu\u00e9e par le souci de ne pas pouvoir payer ses factures \u00e0 la fin du mois. Un quatri\u00e8me groupe dont les glandes adr\u00e9nales n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 retir\u00e9es a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 comme groupe de contr\u00f4le.<\/p>\n

La relation entre le niveau de cortico\u00efdes dans le sang et le degr\u00e9 de stress est importante car cette r\u00e9action adaptative de l\u2019organisme \u00e0 des situations nouvelles ou mena\u00e7antes permet \u00e9galement aux adr\u00e9nales de lib\u00e9rer des cortico\u00efdes. Quelques ann\u00e9es auparavant, le groupe de chercheurs avait d\u00e9j\u00e0 d\u00e9montr\u00e9 qu\u2019un stress chronique et impr\u00e9visible pouvait provoquer une inflammation c\u00e9r\u00e9brale. La question \u00e9tait maintenant de savoir si l\u2019effet d\u00e9pendait des cortico\u00efdes et de quelle mani\u00e8re cela se produisait.<\/p>\n

\u00c0 l\u2019aide de proc\u00e9d\u00e9s immunologiques et de biologie mol\u00e9culaire, ils ont \u00e9valu\u00e9 l\u2019impact des diff\u00e9rents niveaux de cortico\u00efdes dans deux r\u00e9gions du cerveau des souris; l\u2019hippocampe, responsable de la m\u00e9moire, de l\u2019apprentissage et, dans des cas pathologiques du d\u00e9veloppement de l\u2019\u00e9pilepsie et, le cortex frontal, associ\u00e9 aux processus cognitifs \u00e9lev\u00e9s comme la prise de d\u00e9cisions. Ils ont ensuite observ\u00e9 un mod\u00e8le complexe de r\u00e9ponses des g\u00e8nes analys\u00e9s.<\/p>\n

Selon la dose, certains g\u00e8nes ont fonctionn\u00e9 de la m\u00eame mani\u00e8re dans les deux r\u00e9gions (par exemple, ils ont \u00e9t\u00e9 actionn\u00e9s ou d\u00e9sactiv\u00e9s dans les deux r\u00e9gions), alors que les autres ont eu un fonctionnement distinct (actifs dans une r\u00e9gion et d\u00e9sactiv\u00e9s dans l\u2019autre). Ces modifications d\u00e9pendent du contr\u00f4le de l\u2019activit\u00e9 du facteur nucl\u00e9aire kappaB (NF-kappaB), mol\u00e9cule de communication intracellulaire centrale dans le processus biochimique qui r\u00e9gule la r\u00e9ponse inflammatoire.<\/p>\n

Jusqu\u2019alors, on pensait que le NF-kappaB \u00e9tait toujours bloqu\u00e9 par les cortico\u00efdes qui auraient ainsi un effet anti-inflammatoire. Les cortico\u00efdes ont diminu\u00e9 l\u2019activit\u00e9 du NF-kappaB avec la dose une plus \u00e9lev\u00e9e et r\u00e9duit l\u2019inflammation dans l\u2019hippocampe. Les doses faibles et moyennes ont toutefois augment\u00e9 l\u2019action du NF-kappaB et par cons\u00e9quent le signal qui d\u00e9clenche l\u2019inflammation. La relation a \u00e9t\u00e9 diff\u00e9rente dans le cortex frontal. La dose \u00e9lev\u00e9e de corticost\u00e9rone a \u00e9t\u00e9 anti-inflammatoire alors que la dose interm\u00e9diaire a aggrav\u00e9 l\u2019inflammation.<\/p>\n

Bien qu\u2019il s\u2019agisse de r\u00e9sultats exp\u00e9rimentaux, ils peuvent avoir une importance clinique, principalement pour la neurologie et la psychiatrie qui traitent les inflammations c\u00e9r\u00e9brales et leurs cons\u00e9quences. Selon Carolina, les doses utilis\u00e9es dans les tests sur les souris sont proches de celles adopt\u00e9es dans des \u00e9tudes sur l\u2019\u00eatre humain. Elle propose cependant que les donn\u00e9es soient analys\u00e9es avec prudence. \u00abNous avons montr\u00e9 que l\u2019action des cortico\u00efdes, m\u00eame avec des doses appropri\u00e9es, n\u2019est pas uniquement anti-inflammatoire, mais l\u2019\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e sur des souris et en utilisant leur cortico\u00efde naturel\u00bb, souligne-t-elle.<\/p>\n

Ceci peut faire une grande diff\u00e9rence car les cortico\u00efdes produits par l\u2019organisme ne fonctionnent pas de la m\u00eame mani\u00e8re que les cortico\u00efdes synth\u00e9tiques utilis\u00e9s comme m\u00e9dicament. Une de ces diff\u00e9rences est qu\u2019\u00e0 peine 10% de la quantit\u00e9 de cortico\u00efdes secr\u00e9t\u00e9e par les glandes adr\u00e9nales est disponible dans le sang, pr\u00eate \u00e0 agir, autant dans les tissus p\u00e9riph\u00e9riques que dans le syst\u00e8me nerveux central. Les synth\u00e9tiques, quant \u00e0 eux, sont totalement pr\u00eats \u00e0 agir sur les tissus p\u00e9riph\u00e9riques mais ils sont en bonne partie filtr\u00e9s en arrivant dans la circulation c\u00e9r\u00e9brale car une barri\u00e8re sp\u00e9ciale (h\u00e9mato-enc\u00e9phalique) rev\u00eat les vaisseaux sanguins du cerveau et contr\u00f4le le passage des diff\u00e9rents compos\u00e9s. C\u2019est pour cette raison que quand il s\u2019agit de traiter des inflammations c\u00e9r\u00e9brales, les m\u00e9decins augmentent la dose du m\u00e9dicament en esp\u00e9rant qu\u2019une plus grande quantit\u00e9 franchisse la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique qui fonctionne comme un manteau semi-perm\u00e9able qui, quand la pluie est faible, \u00e9vite le passage de l\u2019eau et de se mouiller, mais quand la pluie est forte laisse passer l\u2019eau \u00e0 travers les mailles du tissu.<\/p>\n

En fonction de ce m\u00e9canisme, le niveau de cortico\u00efdes synth\u00e9tiques dans le sang p\u00e9riph\u00e9rique peut \u00eatre substantiellement diff\u00e9rent de celui qui atteint le cerveau. Ainsi, la dose calcul\u00e9e par les m\u00e9decins peut sembler en fait \u00e9lev\u00e9e \u00e0 la p\u00e9riph\u00e9rie mais elle est interm\u00e9diaire dans le tissu c\u00e9r\u00e9bral. Comme ce sont les doses interm\u00e9diaires qui augmentent la signalisation inflammatoire dans l\u2019hippocampe et dans le cortex frontal, les r\u00e9sultats servent d\u2019alerte en qui concerne l\u2019usage m\u00e9dical de ces compos\u00e9s quand la cible est le syst\u00e8me nerveux. Des exp\u00e9rimentations suppl\u00e9mentaires sont donc encore n\u00e9cessaires et Carolina et Cristoforo Scavone ont l\u2019intention de les commencer sous peu afin de voir si les cortico\u00efdes synth\u00e9tiques agissent sur le cerveau de la m\u00eame mani\u00e8re que les naturels. \u00abCes donn\u00e9es servent d\u2019alerte pour souligner qu\u2019il y a encore des variables non comprises sur le fonctionnement des cortico\u00efdes\u00bb\u201d, d\u00e9clare Cristoforo Scavone.<\/p>\n

Troubles de l\u2019humeur<\/strong>
\nCristoforo Scavone a r\u00e9cemment d\u00e9but\u00e9 une collaboration avec l\u2019\u00e9quipe de Beny Lafer, du D\u00e9partement Psychiatrique de la Facult\u00e9 de M\u00e9decine de USP, afin d\u2019identifier la possible influence de processus inflammatoires sur le d\u00e9veloppement de probl\u00e8mes psychiatriques. Beny Lafer est principalement int\u00e9ress\u00e9 par le fait de savoir si les alt\u00e9rations biochimiques li\u00e9es \u00e0 l\u2019inflammation peuvent affecter l\u2019\u00e9quilibre des cellules et les induire \u00e0 mourir sur des personnes atteintes de trouble bipolaire, qui se manifestent par des alternances d\u2019\u00e9pisodes d\u00e9pressifs et maniaques (euphorie).<\/p>\n

Ce trouble mental, d\u00e9crit il y a pratiquement 2 mille ans par Aretaeus de Cappadoce et auparavant appel\u00e9 psychose maniaco-d\u00e9pressive, atteint sous sa forme la plus grave (type 1) environ de 1% de la population et a \u00e9t\u00e9 trait\u00e9 de mani\u00e8re relativement efficace au cours de ces derni\u00e8res d\u00e9cennies. Cependant son origine biologique est toujours incertaine. Dans les ann\u00e9es 90, des \u00e9tudes internationales ont constat\u00e9 une diminution consid\u00e9rable du nombre de cellules (neurones et cellules gliales) et une r\u00e9duction des m\u00e9canismes de protection cellulaire dans le cerveau de personnes atteintes de trouble bipolaire. Cette perte cellulaire, li\u00e9e \u00e0 l\u2019inflammation qui s\u2019intensifie au cours des crises maniacod\u00e9pressives, affecte le cortex frontal et possiblement l\u2019hippocampe, deux des r\u00e9gions \u00e9tudi\u00e9es par Carolina et Cristoforo Scavone. La perte ou la dysfonction de neurones dans le cortex frontal permet peut \u00eatre d\u2019expliquer pourquoi les patients ont des difficult\u00e9s \u00e0 contr\u00f4ler leurs impulsions et leurs \u00e9pisodes maniaques.<\/p>\n

Dans un travail de r\u00e9vision publi\u00e9 cette ann\u00e9e dans la revue Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, Beny Lafer et Cristoforo Scavone ont propos\u00e9 un mod\u00e8le essayant d\u2019expliquer comment les m\u00e9canismes inflammatoires peuvent modifier une voie de signalisation intracellulaire actionn\u00e9e par la prot\u00e9ine Wnt qui r\u00e9gule la prolif\u00e9ration, la migration et la sp\u00e9cialisation des cellules. Tous ces processus semblent \u00eatre (\u00e0 un moindre ou plus grand degr\u00e9) compromis durant les troubles de l\u2019humeur, comme la bipolarit\u00e9 et la d\u00e9pression. Dans ce type de probl\u00e8mes psychiatriques, Il y a de fortes \u00e9vidences montrant que le dysfonctionnement de la chaine de r\u00e9actions chimiques d\u00e9clench\u00e9e par cette prot\u00e9ine est d\u00fb au fait que deux des m\u00e9dicaments les plus utilis\u00e9s pour traiter le trouble bipolaire (le lithium et le valproate) agissent sur ces voies de communication intracellulaire, r\u00e9tablissant ce canal de transmission et \u00e9ventuellement \u00e9vitent la mort des neurones. \u00abLes d\u00e9couvertes sur les m\u00e9canismes d\u2019action des stabilisateurs de l\u2019humeur ont modifi\u00e9 le cours des recherches sur les r\u00e9cepteurs dans les membranes cellulaires et sur les neurotransmetteurs qui se lient \u00e0 ces r\u00e9cepteurs pour que cela ce produise dans l\u2019univers intracellulaire\u00bb, explique Beny Lafer.<\/p>\n

Cette nouvelle mani\u00e8re d\u2019aborder les probl\u00e8mes psychiatriques a rapproch\u00e9 les \u00e9quipes de Cristoforo Scavone et de Beny Lafer et permettra peut \u00eatre de mettre au point de nouveaux traitements. Parmi les mol\u00e9cules qui dans l\u2019avenir pourront devenir une bonne cible th\u00e9rapeutique pour le trouble bipolaire, Beny Lafer souligne le facteur neurotrophique d\u00e9riv\u00e9 du cerveau (BDNF). Cette mol\u00e9cule, qui a de nombreuses fonctions, r\u00e9gule \u00e9galement la survie et la ramification des neurones ainsi que les fonctions relatives \u00e0 la signalisation par la prot\u00e9ine Wnt qui, d\u2019une certaine mani\u00e8re, sont d\u00e9r\u00e9gl\u00e9es durant les \u00e9pisodes maniacod\u00e9pressifs.<\/p>\n

Il semble m\u00eame y avoir un rapport mol\u00e9culaire entre les troubles de l\u2019humeur, l\u2019action des cortico\u00efdes et l\u2019influence du stress, bien qu\u2019il n\u2019ait pas encore \u00e9t\u00e9 d\u00e9fini. Les chercheurs supposent que ce rapport est d\u00fb au NF-kappaB, autant impliqu\u00e9 dans la r\u00e9ponse c\u00e9r\u00e9brale aux cortico\u00efdes que dans la signalisation de la prot\u00e9ine Wnt, modifi\u00e9e dans le trouble bipolaire.<\/p>\n

\u00c0 la recherche de solutions et si possible de nouvelles formes de traitement, Beny Lafer et son \u00e9l\u00e8ve de doctorat Li Wen Hu, en partenariat avec Eliza Kawamoto, m\u00e8nent des recherches sur les modifications qui se produisent dans la voie de la prot\u00e9ine Wnt. Ils veulent comparer le niveau de prot\u00e9ines de cette cha\u00eene biochimique trouv\u00e9 dans le sang de personnes atteintes de trouble bipolaire et qui re\u00e7oivent une m\u00e9dication (lithium) depuis le d\u00e9but des recherches, avec celui de personnes souffrant de troubles mais n\u2019utilisant pas de lithium et finalement avec celui d\u2019individus sains. Ils ont jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent collect\u00e9 des \u00e9chantillons de 20 personnes du premier groupe, 17 du second et 36 du troisi\u00e8me. \u00abNous ne savons pas encore si la dysfonction qui survient dans les processus inflammatoires est la cause ou la cons\u00e9quence des \u00e9pisodes de la maladie qui s\u2019am\u00e9liorent avec l\u2019usage de stabilisateurs d\u2019humeur\u00bb, affirme Beny Lafer.<\/p>\n

Le fait de suspecter que les cortico\u00efdes aggravent l\u2019inflammation c\u00e9r\u00e9brale provient d\u2019une observation clinique. Des patients bipolaires qui prennent des cortico\u00efdes pour combattre les inflammations voient leur cadre psychiatrique s\u2019aggraver. En outre, l\u2019usage de m\u00e9dicaments ayant une action contraire \u00e0 celle des cortico\u00efdes dans le traitement de la d\u00e9pression se trouve encore en phase initiale de tests. Bien que le lithium ait un m\u00e9canisme d\u2019action diff\u00e9rent des cortico\u00efdes, les chercheurs n\u2019\u00e9cartent pas le fait qu\u2019ils puissent agir sur certaines cibles intracellulaires communes. Mais il est difficile de le savoir. \u00abIl s\u2019agit d\u2019une succession d\u2019\u00e9v\u00e8nements chimiques complexes, finement r\u00e9gul\u00e9s par l\u2019organisme, en r\u00e9ponse au stress et aux processus inflammatoires\u00bb, d\u00e9clare Cristoforo Scavone. \u00abInterf\u00e9rer dans ce syst\u00e8me pourrait d\u00e9clencher des cons\u00e9quences encore ignor\u00e9es\u00bb<\/p>\n

Les projets<\/strong>
\n1. Le stress et la signalisation intracellulaire dans l\u2019inflammation d\u00e9clench\u00e9e par l\u2019lps dans le syst\u00e8me nerveux central: participation des glucocortico\u00efdes et de la voie glutamatergique NO dans la modulation du facteur de transcription nf-kb \u2013 n\u00ba 2002\/02298-2 \/ 2. Participation des map kinases, prot\u00e9ines de choc thermique et de la voie d\u2019apoptose dans les effets adverses des glucocortico\u00efdes dans le syst\u00e8me nerveux central \u2013 n\u00ba 2004\/11041-0 \/ 3. \u00c9valuation de l\u2019implication de la voie de signalisation Wnt dans la physiopathologie de troubles affectifs bipolaires \u2013 n\u00ba 2008\/08191-1 Modalit\u00e9<\/strong> 1, 2 et 3. Soutien r\u00e9gulier au projet de recherche Coordonnateurs<\/strong> 1 et 2. Cristoforo Scavone \u2013 ICB\/USP 3. Beny Lafer \u2013 FM\/USP Investissement <\/strong>1. 191.086,25 r\u00e9aux \/ (FAPESP)\/ 2. 229.197,46 r\u00e9aux (FAPESP)\/ 3. 57.564,57 r\u00e9aux (FAPESP)<\/p>\n

Articles scientifiques<\/em>
\n1. Munhoz, C. D. et al. Glucocorticoids exacerbate lipopolysaccharide-induced signaling in the frontal cortex and hippocampus in a dose-dependent manner. Journal of Neuroscience.<\/strong> v. 30(41), p. 13.690-8, 13 octobre 2010.
\n2. Hu, L.W. et al. The role of Wnt signaling and its interaction with diverse mechanisms of cellular apoptosis in the pathophysiology of bipolar disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry<\/strong>. v. 35(1), p. 11-17, 15 jan. 2011.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Effet inattendu","protected":false},"author":475,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1180],"tags":[],"coauthors":[785],"class_list":["post-117828","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-sciences"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/117828","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/475"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=117828"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/117828\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=117828"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=117828"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=117828"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=117828"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}