{"id":118462,"date":"2013-05-21T12:42:17","date_gmt":"2013-05-21T15:42:17","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=118462"},"modified":"2013-05-21T14:41:48","modified_gmt":"2013-05-21T17:41:48","slug":"pour-demeler-la-trame","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/pour-demeler-la-trame\/","title":{"rendered":"Pour Demeler la trame"},"content":{"rendered":"

Publi\u00e9 en juillet 2010<\/em><\/p>\n

\"\" LAURA DAVI\u00d1A<\/span>Imaginez des veines et des art\u00e8res qui se ramifient, augmentent, se divisent et se r\u00e9pandent. Il s\u2019agit d\u2019une situation normale au cours du d\u00e9veloppement de l\u2019embryon mais, \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte, cette formation et cette prolif\u00e9ration de vaisseaux sanguins peut \u00eatre \u00e0 l\u2019origine de graves probl\u00e8mes comme la c\u00e9cit\u00e9 et le cancer. Le biochimiste Ricardo Giordano, de l\u2019Institut de Chimie de S\u00e3o Paulo (USP), est en train de d\u00e9couvrir la mani\u00e8re de localiser et d\u2019exterminer ces vaisseaux sanguins qui poussent en temps et lieux inopportuns.<\/p>\n

Pour contrer ce probl\u00e8me, il a mis au point un peptide (fragment de prot\u00e9ine) qui r\u00e9unit des qualit\u00e9s hautement d\u00e9sir\u00e9es pour un rem\u00e8de. La mol\u00e9cule d\u00e9tecte les vaisseaux ind\u00e9sirables en trompant les d\u00e9fenses de l\u2019organisme qui ne reconnaissent pas le peptide comme \u00e9tant une substance intruse \u00e0 d\u00e9truire. Cette mol\u00e9cule, appel\u00e9e D(LPR), et qui peut \u00eatre compos\u00e9e de leucine, proline et arginine, a \u00e9t\u00e9 d\u00e9couverte par un couple de chercheurs br\u00e9siliens, Renata Pasqualini, biologiste mol\u00e9culaire et Wadih Arap, m\u00e9decin oncologiste et chercheur, qui coordonnent ensemble un laboratoire \u00e0 l\u2019Institut du Cancer M.D. Anderson, dans l\u2019\u00e9tat du Texas, aux \u00c9tats-Unis. Durant 10 ans de post-doctorat dans un environnement bouillonnant, \u00e9quip\u00e9 d\u2019appareils, d\u2019esprits inventifs et de motivation tourn\u00e9s vers la d\u00e9couverte de prot\u00e9ines qui agissent sur les maladies humaines, Ricardo Giordano a utilis\u00e9 le proc\u00e9d\u00e9 CEP mis au point par Renata Pasqualini et Wadih Arap. Selon ce proc\u00e9d\u00e9, tout type de cellule dans chaque tissu de l\u2019organisme poss\u00e8de sa propre signature mol\u00e9culaire qui peut \u00eatre reconnue par des peptides sp\u00e9cifiques, \u00e0 l\u2019exemple du num\u00e9ro 05415-012 qui correspond, pour le facteur, \u00e0 l\u2019adresse de la r\u00e9daction qui pr\u00e9pare cette revue.<\/p>\n

Ce proc\u00e9d\u00e9 est une r\u00e9ussite comme le montre un article publi\u00e9 dans la revue scientifique PNAS. Pour cr\u00e9er ces traqueurs qui \u00e9chappent au radar du syst\u00e8me immunologique, Ricardo Giordano a utilis\u00e9 une astuce conceptuellement simple et bas\u00e9e sur deux cat\u00e9gories de peptides qui ont la facult\u00e9 de d\u00e9tecter les groupes chimiques tourn\u00e9s vers la droite (D) ou vers la gauche (L). \u00ab La nature a choisi de faire des prot\u00e9ines en forme de L \u00bb, explique le biochimiste. \u00c0 cet effet, il a choisi la forme invers\u00e9e D comme le reflet d\u2019un miroir, qui n\u2019existe pas dans la nature et qui n\u2019est donc pas reconnue par le syst\u00e8me immunitaire. C\u2019est comme si les peptides qui circulaient dans le sang et les cellules avaient tous la forme d\u2019une main gauche. Les enzymes charg\u00e9es de d\u00e9truire les impuret\u00e9s et qui ressembleraient \u00e0 des gants sp\u00e9cifiques pour mains gauches, laissent s\u2019\u00e9chapper les mains droites. Le D(LPR) devient alors ind\u00e9tectable tout en remplissant la fonction du RPL, son jumeau invers\u00e9.<\/p>\n

L\u2019objectif est d\u2019inhiber la production du facteur de croissance vasculaire endoth\u00e9lial (VEGF), principal responsable de la prolif\u00e9ration des vaisseaux sanguins. \u00ab Nous ne pouvons pas inhiber totalement l\u2019activit\u00e9 de ce facteur de croissance car la fonction de base du VEGF est n\u00e9cessaire au maintien des vaisseaux \u00bb, affirme Ricardo Giordano. Il est donc parti \u00e0 la recherche d\u2019une main droite affectant uniquement la production des nouveaux vaisseaux, fonction parfaitement remplie par le D(LPR) dans les cas de r\u00e9tinopathie du pr\u00e9matur\u00e9, comme d\u00e9crit dans l\u2019article de la revue scientifique PNAS. La r\u00e9tinopathie du pr\u00e9matur\u00e9, cause de la d\u00e9ficience visuelle du musicien Stevie Wonder, atteint principalement les nouveau- n\u00e9s pr\u00e9matur\u00e9s plac\u00e9s un certain temps en incubateur o\u00f9 la pression d\u2019oxyg\u00e8ne est tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9e, environ 70%. Quand l\u2019enfant se retrouve dans un environnement naturel \u00e0 20% d\u2019oxyg\u00e8ne, les cellules de la r\u00e9tine interpr\u00e8tent la situation comme un manque d\u2019oxyg\u00e8ne et produisent plus de VEGF, cr\u00e9ant une toile vasculaire dense sur la r\u00e9tine au point d\u2019obstruer la vision. Ricardo Giordano a d\u00e9montr\u00e9 que le peptide D(LPR) parvient \u00e0 d\u00e9tecter cette formation de vaisseaux nuisibles en reconnaissant les mol\u00e9cules sp\u00e9cifiques de la membrane de la cellule vasculaire. \u00ab La production du peptide n\u2019est pas on\u00e9reuse car il est de petite taille et
\nde possibles effets secondaires sont pratiquement inexistants car la partie externe de la cellule est plus s\u00e9lective, l\u2019action sera donc localis\u00e9e \u00bb. Quand le D(LPR) s\u2019installe sur la surface de la cellule, il perturbe la cha\u00eene d\u2019activation du VEGF et inhibe ainsi la prolif\u00e9ration vasculaire excessive. Les tests r\u00e9alis\u00e9s par Ricardo Giordano sur des cultures et des souris vivantes sont un succ\u00e8s. Comme le peptide mis au point par le biochimiste est petit, stable et soluble dans l\u2019eau, il a toutes les chances d\u2019\u00eatre une r\u00e9ussite s\u2019il se transforme en rem\u00e8de. La prolif\u00e9ration vasculaire de la r\u00e9tine, qui provoque une r\u00e9tinopathie touchant les nouveau-n\u00e9s pr\u00e9matur\u00e9s, entra\u00eene \u00e9galement une d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence maculaire de type humide qui est la principale cause de la perte de vision li\u00e9e au vieillissement. Un rem\u00e8de \u00e0 base de D(LPR) pourrait \u00eatre administr\u00e9 sous la forme de collyre, ce qui serait un soulagement par rapport au traitement actuel inject\u00e9 directement dans l\u2019oeil. Wadih Arap s\u2019est d\u00e9j\u00e0 soumis \u00e0 ce traitement pour un d\u00e9collement de la r\u00e9tine et il pr\u00e9vient qu\u2019il est tr\u00e8s d\u00e9sagr\u00e9able.<\/p>\n

Missile \u00e0 t\u00eate chercheuse<\/strong>
\nDans son laboratoire, mont\u00e9 en 2009, lors de son retour du Texas et son entr\u00e9e \u00e0 l\u2019USP, Ricardo Giordano cherche sur des souris de nouvelles r\u00e9gions du VEGF qui pourraient servir de cibles th\u00e9rapeutiques. Les b\u00e9n\u00e9fices pourraient s\u2019\u00e9tendre \u00e0 d\u2019autres maladies que celles de la vision. La prolif\u00e9ration vasculaire ou angiogen\u00e8se, stimul\u00e9e par le VEGF, caract\u00e9rise \u00e9galement les tumeurs malignes qui s\u00e9cr\u00e8tent des facteurs d\u2019angiogen\u00e8se pour stimuler la production de vaisseaux qui alimentent les amas de cellules canc\u00e9reuses. \u00ab Si nous parvenons \u00e0 combattre ce processus qui normalement n\u2019atteint
\npas les adultes, nous aurons une arme de plus pour lutter contre le cancer \u00bb, d\u00e9clare le chercheur.<\/p>\n

Attaquer le VEGF n\u2019est pas une id\u00e9e neuve. Il existe d\u00e9j\u00e0 des rem\u00e8des (approuv\u00e9s et utilis\u00e9s) \u00e0 base d\u2019anticorps, mais, selon Ricardo Giordano, ils ne sont pas aussi efficaces qu\u2019on l\u2019esp\u00e9rait et ils ont des effets secondaires ind\u00e9sirables, ce qu\u2019il esp\u00e8re \u00e9viter gr\u00e2ce au peptide qu\u2019il a mis au point. \u00ab Il y a des centaines de laboratoires \u00e0 travers le monde qui cherchent \u00e0 d\u00e9velopper ce type de rem\u00e8de et c\u2019est une course \u00bb. Le plus important pour lui n\u2019est pas d\u2019arriver premier, mais de mettre au point un m\u00e9dicament au Br\u00e9sil. Non seulement pour avoir des rem\u00e8des plus accessibles mais \u00e9galement pour en avoir la propri\u00e9t\u00e9 intellectuelle et favoriser ainsi de nouvelles recherches.<\/p>\n

Une des priorit\u00e9s du couple de chercheur est de poursuivre les tests pour mettre au point un rem\u00e8de bas\u00e9 sur le peptide d\u00e9velopp\u00e9 par le collaborateur de l\u2019USP. \u00ab Nous voulons cr\u00e9er \u00e0 S\u00e3o Paulo une branche de la compagnie qui poss\u00e8de les droits de propri\u00e9t\u00e9 intellectuelle du M.D. Anderson pour cr\u00e9er des partenariats et obtenir les investissements n\u00e9cessaires \u00e0 la mise au point de rem\u00e8des \u00bb, d\u00e9clare la chercheuse. L\u2019avantage de r\u00e9aliser les tests cliniques ici est de pouvoir d\u00e9j\u00e0 tester leur efficacit\u00e9 sur la population br\u00e9silienne et avoir une validation ind\u00e9pendante des effets du rem\u00e8de sur un plus grand nombre de patients. Dans l\u2019avenir, le D(LPR) pourra \u00e9galement \u00eatre efficace contre les vaisseaux qui irriguent les tumeurs, mais le groupe a choisi d\u2019\u00e9tudier prioritairement les maladies oculaires afin d\u2019\u00e9viter l\u2019\u00e9norme comp\u00e9tition autour de la lutte contre le cancer car, selon Renata, \u00ab il y a un vide m\u00e9dical en termes de traitement de la r\u00e9tine \u00bb.<\/p>\n

Le couple de chercheurs se trouve au bon endroit. Le M.D. Anderson est un \u00e9norme centre de recherche ainsi qu\u2019un h\u00f4pital sp\u00e9cialis\u00e9 sur le cancer. Les chercheurs ont acc\u00e8s \u00e0 un grand nombre de patients et doivent surmonter d\u2019\u00e9normes d\u00e9fis scientifiques dans cet endroit consid\u00e9r\u00e9 comme l\u2019un des principaux centres de r\u00e9f\u00e9rence mondiaux pour le traitement du cancer. Wadih Arap, outre ses travaux de recherche, soigne \u00e9galement des patients \u00e0 l\u2019h\u00f4pital. Dans le laboratoire texan, le couple dipl\u00f4m\u00e9 de l\u2019USP utilise le proc\u00e9d\u00e9 CEP pour lutter contre le cancer et l\u2019ob\u00e9sit\u00e9. Ils ont mis au point un rem\u00e8de contre le cancer de la prostate qui se trouve d\u00e9j\u00e0 en phase initiale de tests cliniques. \u00ab Nous avons d\u00e9j\u00e0 trait\u00e9 six patients \u00bb d\u00e9clare la chercheuse. Cette phase initiale sur quelques patients, apr\u00e8s que le rem\u00e8de ait \u00e9t\u00e9 test\u00e9 sur d\u2019autres esp\u00e8ces (g\u00e9n\u00e9ralement des souris, des chiens ou des singes), est obligatoire pour \u00e9valuer les \u00e9ventuels effets toxiques du traitement. En localisant le rem\u00e8de durant la biopsie de tumeurs, l\u2019\u00e9tude valide le concept des CEPs de lutte contre le cancer et d\u2019autres maladies. Cette m\u00e9thode s\u2019est d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9e efficace contre les cellules de graisse, selon l\u2019article publi\u00e9 par le groupe en 2004 dans la revue Nature Medicine<\/em>.<\/p>\n

Le peptide d\u00e9tecte la signature mol\u00e9culaire sp\u00e9cifique de la tumeur ou de la graisse et transporte avec lui une bombe appel\u00e9e mol\u00e9cule klaklak (voir Pesquisa FAPESP n\u00ba 115). \u00ab Il s\u2019agit d\u2019une structure en forme de tire bouchon riche en charges n\u00e9gatives qui attaque la membrane des mitochondries \u00bb, d\u00e9crit Ricardo Giordano. En d\u00e9truisant les mitochondries, usine d\u2019\u00e9nergie des cellules, le klaklak \u00e9limine sp\u00e9cifiquement les cellules ind\u00e9sirables, comme les vaisseaux qui irriguent les tumeurs. Dans une phase initiale de recherche, la catalane Marina Card\u00f3-Vila a travaill\u00e9 avec Ricardo Giordano au M.D. Anderson en utilisant des techniques identiques sur des mol\u00e9cules diff\u00e9rentes. Elle a d\u00e9montr\u00e9, dans un article publi\u00e9 au mois de mars de la revue PNAS, qu\u2019un syst\u00e8me de peptide invers\u00e9 (en forme de D), comme celui produit par son coll\u00e8gue, est efficace pour inhiber la croissance des tumeurs mammaires chez les souris femelles.<\/p>\n

Souffle<\/strong>
\nOutre son potentiel pharmaceutique, le peptide traqueur de Ricardo Giordano s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 \u00eatre un instrument efficace de recherche. Il a d\u00e9montr\u00e9 en 2008 dans le Journal of Biological Chemistry, en collaboration avec le pathologiste Lithuanien dipl\u00f4m\u00e9 de l\u2019USP, Rubin Tuder, professeur \u00e0 l\u2019Universit\u00e9 du Colorado, que cette technique permet de d\u00e9tecter et de d\u00e9truire des vaisseaux qui maintiennent la structure des alv\u00e9oles pulmonaires et causer des l\u00e9sions similaires \u00e0 celles que l\u2019on trouve dans les poumons de fumeur souffrant d\u2019emphys\u00e8me. Dans ce cas, les peptides agissent comme un anti-rem\u00e8de. L\u2019objectif est de produire en laboratoire des souris souffrant d\u2019emphys\u00e8me pulmonaire afin d\u2019\u00e9tudier la maladie en profondeur.<\/p>\n

Rubin Tuder veut maintenant utiliser la m\u00e9thode pour diagnostiquer l\u2019hypertension pulmonaire, caract\u00e9ris\u00e9e par la prolif\u00e9ration de cellules dans les vaisseaux pulmonaires et qui, au Br\u00e9sil, est associ\u00e9 \u00e0 l\u2019esquistossomose (voir Pesquisa FAPESP n\u00ba 158). Il faut actuellement introduire un cath\u00e9ter dans l\u2019aine pour espionner l\u2019int\u00e9rieur des vaisseaux. L\u2019objectif du chercheur est d\u2019accoupler des particules d\u2019or aux peptides traqueurs. L\u2019or est d\u00e9tect\u00e9 par tomographie qui est un examen moins invasif que le cath\u00e9t\u00e9risme. \u00ab Je suis en train d\u2019essayer d\u2019identifier, au moyen d\u2019images, des peptides qui d\u00e9tectent ces l\u00e9sions pulmonaires \u00bb, explique le pathologiste. Il a d\u00e9j\u00e0 trouv\u00e9 dans des cultures de cellules, des mol\u00e9cules prometteuses qui joueront ce r\u00f4le et il esp\u00e8re avoir davantage de d\u00e9tails \u00e0 nous donner d\u2019ici deux mois.<\/p>\n

Bien que la m\u00e9thode soit prometteuse contre de graves maladies, les chercheurs n\u2019attendent pas qu\u2019elle soit une panac\u00e9e. Ils ne pr\u00e9tendent pas non plus injecter des peptides charg\u00e9s de klaklak pour attaquer, de mani\u00e8re pr\u00e9ventive, des tumeurs qui n\u2019ont pas encore \u00e9t\u00e9 diagnostiqu\u00e9es. \u00ab Le cancer est une maladie tr\u00e8s compliqu\u00e9e. Nous avan\u00e7ons \u00e0 petit pas et les b\u00e9n\u00e9fices sont incr\u00e9mentaux, mais qui ne tente rien n\u2019a rien \u00bb, d\u00e9clare Renata Pasqualini.<\/p>\n

Le projet<\/strong>
\nIdentification de nouveaux marqueurs mol\u00e9culaires de la r\u00e9tine angiog\u00e9nique et dessein rationnel des nouveaux agents th\u00e9rapeutiques pour les maladies oculaires avec une composante vasculaire – n\u00ba 2008\/54806-8. Modalit\u00e9 <\/strong>Jeune Chercheur. Coordonnateur <\/strong>Ricardo Jos\u00e9 Giordano \u2013 IQ\/USP . Investissement <\/strong>774 669,76 r\u00e9aux<\/p>\n

Articles Scientifiques<\/em>
\n1. GIORDANO, R. J. et al. From combinatorial peptide selection to drug prototype (I): Targeting the vascular endothelial growth factor receptor pathway. PNAS<\/strong>. v. 107, n. 11, p. 5.112-17. 16 mars 2010.
\n2. CARD\u00d3-VILA, M. et al. From combinatorial peptide selection to drug prototype (II): Targeting the epidermal growth factor receptor pathway. PNAS<\/strong>. v. 107, n. 11, p. 5.118-23. 16 mars 2010.
\n3. GIORDANO, R. J. et al. Targeted induction of lung endothelial cell apoptosis causes emphysema- like changes in the mouse. Journal of Biological Chemistry<\/strong>. v. 283, n.43, p. 29.447-60. 24 oct. 2008.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Pour Demeler la trame","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1180],"tags":[],"coauthors":[95],"class_list":["post-118462","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-sciences"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/118462","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=118462"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/118462\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=118462"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=118462"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=118462"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=118462"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}