{"id":118498,"date":"2013-05-21T11:53:11","date_gmt":"2013-05-21T17:53:11","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=118498"},"modified":"2014-09-18T14:42:16","modified_gmt":"2014-09-18T17:42:16","slug":"hors-de-controle","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/hors-de-controle\/","title":{"rendered":"Hors de contr\u00f4le"},"content":{"rendered":"

Publi\u00e9 en juin 2010<\/em><\/p>\n

\"\"LAURA DAVI\u00d1A<\/span>D\u00e9fendre l\u2019organisme contre lui-m\u00eame quand d\u2019un geste d\u00e9sesp\u00e9r\u00e9 il s\u2019attaque \u00e0 ses cellules est le d\u00e9fi principal des m\u00e9decins dans les cas de septic\u00e9mie, une infection g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e provoqu\u00e9e par une bact\u00e9rie ou un virus et accompagn\u00e9e d\u2019une inflammation agressive contre les organes qu\u2019il devrait prot\u00e9ger. En \u00e9valuant l\u2019\u00e9tat de sant\u00e9 de patients atteints de septic\u00e9mie \u2013 un probl\u00e8me qui concerne chaque ann\u00e9e 18 millions de personnes dans le monde \u2013, des m\u00e9decins br\u00e9siliens et \u00e9trangers ont constat\u00e9 que le risque de mort augmentait consid\u00e9rablement quand l\u2019organe le plus touch\u00e9 est le coeur : le taux de d\u00e9c\u00e8s s\u2019\u00e9l\u00e8ve \u00e0 80 % si le muscle cardiaque est affect\u00e9 et qu\u2019il pompe avec difficult\u00e9 du sang riche en oxyg\u00e8ne pour le reste du corps, contre 20% en l\u2019absence d\u2019atteinte cardiaque.<\/p>\n

Des chercheurs de l\u2019Universit\u00e9 de S\u00e3o Paulo (USP) \u00e0 Ribeir\u00e3o Preto sont all\u00e9s plus loin. En analysant le coeur de personnes et d\u2019animaux morts de septic\u00e9mie, l\u2019\u00e9quipe coordonn\u00e9e par le pathologiste Marcos Rossi et le pharmacologue Fernando Cunha est parvenue \u00e0 caract\u00e9riser le type de l\u00e9sion provoqu\u00e9e par l\u2019inflammation des cellules cardiaques. Plus important encore : elle a d\u00e9couvert un moyen prometteur pour prot\u00e9ger le coeur et, ainsi, gagner du temps pour permettre au corps de r\u00e9cup\u00e9rer le contr\u00f4le de la situation.<\/p>\n

La principale avanc\u00e9e de l\u2019\u00e9quipe a \u00e9t\u00e9 de voir ce qui se passe avec les cellules cardiaques \u00e0 l\u2019\u00e9chelle mol\u00e9culaire. Dans des \u00e9tudes en laboratoire avec des animaux, les chercheurs ont constat\u00e9 que des mol\u00e9cules d\u2019oxyde nitrique lib\u00e9r\u00e9es lors de l\u2019inflammation ab\u00eemaient la paroi des cellules et les rendaient plus perm\u00e9ables au calcium. La cons\u00e9quence d\u2019une telle alt\u00e9ration est un surdosage de cet \u00e9l\u00e9ment chimique qui entra\u00eene la mort cellulaire \u2013 si la proportion de cellules affect\u00e9es est tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9e, la capacit\u00e9 de pompage du sang par le coeur diminue. Publi\u00e9e en mars 2010 dans la revue scientifique Shock, cette d\u00e9couverte est d\u2019autant plus importante qu\u2019elle propose des solutions pour freiner le processus d\u2019usure du coeur. Sur le march\u00e9, il existe des m\u00e9dicaments qui bloquent l\u2019absorption du calcium et qui sont utilis\u00e9s pour contr\u00f4ler la pression art\u00e9rielle et r\u00e9guler le rythme cardiaque.<\/p>\n

\u00c0 l\u2019heure actuelle, le groupe de Cunha et Rossi \u00e9value \u2013 en partenariat avec des chercheurs de l\u2019Albert Einstein College of Medecine de New York \u2013 la capacit\u00e9 de ces m\u00e9dicaments \u00e0 maintenir le corps en fonctionnement quand ils sont prescrits en cas de septic\u00e9mie. L\u2019\u00e9tude est encore en cours, mais les r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires sont tr\u00e8s encourageants. Dans l\u2019une des exp\u00e9rimentations, les chercheurs ont administr\u00e9 des compos\u00e9s emp\u00eachant \u2019absorption de calcium \u2013 lesdits bloqueurs de canaux calciques \u2013 \u00e0 des souris atteintes d\u2019une perforation intestinale et d\u2019une infection g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e. Ils ont ensuite compar\u00e9 ce qui se passait entre un groupe d\u2019animaux atteints de septic\u00e9mie non trait\u00e9e et un groupe de rongeurs sains.<\/p>\n

Les bloqueurs de canaux calciques ont permis d\u2019\u00e9lever le taux de survie des souris malades. Sans le m\u00e9dicament, la plupart des animaux septic\u00e9miques mourraient en moins de 24 heures. Avec, ils survivaient tous au premier jour. Selon Rossi, \u00ab le taux de mortalit\u00e9 des animaux septic\u00e9miques ayant re\u00e7u le bloqueur d\u2019acide calcique a \u00e9t\u00e9 similaire \u00e0 celui des souris du groupe contr\u00f4le, qui ne souffrait pas d\u2019infection. […] Un r\u00e9sultat qui nous a rempli d\u2019espoir \u00bb.<\/p>\n

Plusieurs tests<\/strong>
\net sans doute des ann\u00e9es de travail \u2013 sont encore n\u00e9cessaires pour prouver que cette strat\u00e9gie est efficace et qu\u2019elle pourra \u00eatre adopt\u00e9e en toute s\u00e9curit\u00e9 dans le quotidien des h\u00f4pitaux. Mais il est une donn\u00e9e qui incite les chercheurs \u00e0 l\u2019optimisme : il sera plus simple d\u2019utiliser les bloqueurs de canaux calciques avec les \u00eatres humains dans la mesure o\u00f9 ils sont d\u00e9j\u00e0 utilis\u00e9s pour traiter des probl\u00e8mes cardiaques. Ce nonobstant, Rossi rappelle qu\u2019il serait pr\u00e9matur\u00e9 de crier victoire, car les circonstances auxquelles ont \u00e9t\u00e9 soumis les animaux sont tr\u00e8s diff\u00e9rentes de celles qui concernent les patients dans les h\u00f4pitaux.<\/p>\n

En tant que pathologiste, Rossi a effectu\u00e9 un grand nombre d\u2019autopsies sur des patients morts de septic\u00e9mie ; il a constat\u00e9 que leur coeur avait presque toujours subi des changements radicaux : \u00ab Le coeur d\u2019un patient septic\u00e9mique \u00e9tait diff\u00e9rent, un peu flasque, ce qui indiquait qu\u2019en vie il avait pr\u00e9sent\u00e9 un probl\u00e8me de fonctionnement \u00bb. L\u2019analyse du mat\u00e9riel obtenu avec les autopsies a effectivement montr\u00e9 des alt\u00e9rations morphologiques au niveau du muscle cardiaque. D\u00e9crites dans la revue Shock en 2007, ces alt\u00e9rations constituaient un portrait du moment final.<\/p>\n

Afin de conna\u00eetre le d\u00e9but et l\u2019\u00e9volution des l\u00e9sions cardiaques associ\u00e9es \u00e0 la septic\u00e9mie, les chercheurs ont d\u00fb recourir \u00e0 un mod\u00e8le exp\u00e9rimental du probl\u00e8me \u2013 ils ont choisi de travailler avec des souris parce que l\u2019organisme de ces rongeurs fonctionne de la m\u00eame mani\u00e8re que celui de l\u2019humain. \u00c0 l\u2019aide d\u2019une incision sur l\u2019intestin de l\u2019animal, des bact\u00e9ries du tractus digestif atteignent la cavit\u00e9 thoracique et provoquent une infection g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e.<\/p>\n

D\u00e8s le d\u00e9part, les chercheurs ont not\u00e9 une importante modification de la structure du coeur des animaux septic\u00e9miques : une r\u00e9duction significative de la quantit\u00e9 de prot\u00e9ines responsables du maintien d\u2019une forte union des cellules cardiaques. En analysant le tissu au microscope \u00e9lectronique, Rossi a constat\u00e9 que ces cellules, connues sous le nom de cardiomyocytes, se d\u00e9connectaient les unes des autres ; un peu comme si, au niveau cellulaire, le muscle cardiaque \u00e9tait en train d\u2019\u00eatre d\u00e9mont\u00e9.<\/p>\n

M\u00eame si cette transformation \u2013 d\u00e9crite dans la revue Critical Care Medicine en 2007 \u2013 avait lieu au niveauc microscopique, le d\u00e9montage entra\u00eenait des cons\u00e9quences facilement observables. Pour que le coeur batte \u00e0 un rythme r\u00e9gulier, ses cellules doivent \u00eatre fermement reli\u00e9es entre elles, en vue de permettre la contraction et le rel\u00e2chement en toute synchronie. Quand les cellules sont d\u00e9connect\u00e9es, le rythme cardiaque devient irr\u00e9gulier et le coeur s\u2019arr\u00eate rapidement.<\/p>\n

Des analyses chimiques plus sophistiqu\u00e9es, par le biais d\u2019une technique (immunofluorescence) qui fait briller certaines prot\u00e9ines lorsqu\u2019elles sont pr\u00e9sentes dans un \u00e9chantillon, ont renforc\u00e9 la suspicion d\u2019une d\u00e9structu- ration cardiaque au niveau mol\u00e9culaire. Mais pas \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur des cellules. Le probl\u00e8me se situait \u00e0 l\u2019ext\u00e9rieur, dans ledit milieu extracellulaire. Les chercheurs de Ribeir\u00e3o Preto ont soulign\u00e9 dans l\u2019article publi\u00e9 en avril 2009 dans Laboratory Investigation que la structuration prot\u00e9ique \u2013 le complexe glycoprot\u00e9ine- dystrophine (DGC), qui sert d\u2019appui et donne forme aux cellules \u2013 semblait se dissoudre dans le coeur des animaux septic\u00e9miques.<\/p>\n

Si ces l\u00e9sions cardiaques ont r\u00e9ellement \u00e9t\u00e9 provoqu\u00e9es par l\u2019inflammation associ\u00e9e \u00e0 la septic\u00e9mie, l\u2019augmentation du taux de survie des patients atteints par les formes les plus s\u00e9v\u00e8res peut provenir du contr\u00f4le de l\u2019inflammation et des dommages occasionn\u00e9s par la maladie. D\u2019apr\u00e8s les chercheurs, il s\u2019agirait l\u00e0 d\u2019une nouvelle approche importante du probl\u00e8me, vu qu\u2019en g\u00e9n\u00e9ral on tente seulement de combattre les agents infectieux avec des antibiotiques et des antiviraux. Et Rossi d\u2019affirmer : \u00ab Les alt\u00e9rations identifi\u00e9es apparaissent comme des cibles th\u00e9rapeutiques, dont la modulation pourra r\u00e9duire la morbidit\u00e9 et la mortalit\u00e9 dans le cas de la septic\u00e9mie \u00bb.<\/p>\n

Et ils ne sont pas les seuls \u00e0 penser de la sorte. \u00c0 l\u2019Universit\u00e9 am\u00e9ricaine de l\u2019Utah, le groupe dirig\u00e9 par le cardiologue Dean Li \u2013 duquel participe le m\u00e9decin br\u00e9silien Fernando Augusto Bozza de l\u2019Institut de Recherches Cliniques Evandro Chagas de Rio de Janeiro \u2013 a tent\u00e9 un contr\u00f4le inusit\u00e9 des r\u00e9actions inflammatoires d\u00e9coulant de la septic\u00e9mie ou de la grippe aviaire. Les chercheurs ont donn\u00e9 aux souris un compos\u00e9 emp\u00eachant aux communicateurs chimiques qui alimentent l\u2019inflammation de laisser le courant sanguin pour aller sur les tissus. D\u2019apr\u00e8s l\u2019article paru le 17 mars dans Science Translational Medicine, ils ont ainsi r\u00e9ussi \u00e0 r\u00e9duire le niveau de l\u00e9sion dans l\u2019organisme des rongeurs. Dean Li \u00e9crit : \u00ab En bloquant les effets nocifs de l\u2019inflammation dans l\u2019h\u00f4te et en stabilisant les vaisseaux sanguins, nous avons identifi\u00e9 une strat\u00e9gie totalement diff\u00e9rente pour traiter ces infections. […] Basiquement, nous avons montr\u00e9 qu\u2019au lieu d\u2019attaquer le pathog\u00e8ne nous pouvons nous centrer sur l\u2019h\u00f4te pour l\u2019aider \u00e0 lutter contre l\u2019infection \u00bb.<\/p>\n

N\u00e9anmoins, le contr\u00f4le ad\u00e9quat de la septic\u00e9mie requiert plus d\u2019une strat\u00e9gie d\u2019action. Dans un travail r\u00e9cent r\u00e9alis\u00e9 en partenariat avec des chercheurs de l\u2019Universit\u00e9 \u00e9cossaise de Glasgow, le pharmacologue Jos\u00e9 Carlos Alves Filho \u2013 de l\u2019\u00e9quipe de Cunha \u2013 a administr\u00e9 \u00e0 des souris septic\u00e9miques une prot\u00e9ine produite naturellement par les cellules du syst\u00e8me de d\u00e9fense et qui agit comme un communicateur chimique d\u2019action anti-inflammatoire : l\u2019interleukine 33, ou IL-33. En plus de r\u00e9duire l\u2019inflammation dans l\u2019organisme sans l\u2019\u00e9liminer dans le foyer d\u2019origine de l\u2019infection, cette prot\u00e9ine a stimul\u00e9 la migration d\u2019un type sp\u00e9cifique de cellules de d\u00e9fense, les neutrophile qui \u00e9liminent les bact\u00e9ries de mani\u00e8re efficace.<\/p>\n

Les r\u00e9sultats de cette th\u00e9rapie exp\u00e9rimentale ont \u00e9t\u00e9 clairs : seuls 20 % des rongeurs septic\u00e9miques trait\u00e9s par IL-33 sont morts, tandis que le taux de mortalit\u00e9 du groupe ayant re\u00e7u un compos\u00e9 inoffensif s\u2019est \u00e9lev\u00e9 \u00e0 80 %. Dans l\u2019article de Nature Medicine du 16 mai o\u00f9 sont pr\u00e9sent\u00e9es ces donn\u00e9es, les chercheurs sugg\u00e8rent que l\u2019effet de l\u2019IL-33 sur les rongeurs doit aussi \u00eatre observ\u00e9 chez les \u00eatres humains puisque les neutrophiles sont moins actifs chez les personnes qui d\u00e9veloppent des septic\u00e9mies plus graves.<\/p>\n

Moins d\u2019un mois auparavant, le pharmacologue Fernando Spiller \u2013 autre membre de l\u2019\u00e9quipe de Cunha et de Rossi \u2013 avait d\u00e9montr\u00e9 que l\u2019utilisation de sulfate d\u2019hydrog\u00e8ne (ou acide sulfurique (H2S), le gaz responsable de la mauvaise odeur des oeufs pourris) induisait la migration de neutrophiles et d\u2019un autre groupe de cellules de d\u00e9fense, les leucocytes, vers la zone initiale d\u2019infection (voir Pesquisa FAPESP n\u00ba 146). Ce renforcement cellulaire a \u00e9limin\u00e9 les bact\u00e9ries et r\u00e9duit \u00e0 13 % la mortalit\u00e9 des souris ayant re\u00e7u ce compos\u00e9, contre quasiment 80 % pour ceux qui n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s \u2013 des donn\u00e9es mises en avant dans l\u2019article paru dans l\u2019American<\/em> Journal of Respiratory and Critical <\/em>Care Medicine.<\/em><\/p>\n

Bien que prometteuses, ces avanc\u00e9es ne sont que les premiers pas d\u2019un long parcours pour am\u00e9liorer ou contr\u00f4ler la septic\u00e9mie, un probl\u00e8me de sant\u00e9 particuli\u00e8rement grave dans les pays en d\u00e9veloppement o\u00f9 les ressources sont moins \u00e9lev\u00e9es. Un relev\u00e9 fait il y a quelques ann\u00e9es par l\u2019Institut Latino Am\u00e9ricain \u00e0 l\u2019occasion d\u2019\u00c9tudes sur la Septic\u00e9mie a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que sur les 47 milliards de r\u00e9aux d\u00e9pens\u00e9s en th\u00e9rapie intensive par le syst\u00e8me de sant\u00e9 br\u00e9silien, plus de 17 milliards ont \u00e9t\u00e9 destin\u00e9s au traitement de 400 000 patients atteints de septic\u00e9mie, dont 227 000 sont morts.<\/p>\n

LES PROJETS<\/strong>
\n1. M\u00e9diateurs impliqu\u00e9s dans la gen\u00e8se de la douleur, la migration de leucocytes et dans la septic\u00e9mie – n\u00ba 2007\/51247-5 \/2. Septic\u00e9mie et choc septique : alt\u00e9rations fonctionnelles et morphologiques du coeur : \u00e9tude exp\u00e9rimentale sur des souris – n\u00ba 2004\/14578-5 \/3. \u00c9valuation in vitro de l\u2019expression de la dystrophine sur des cardiomyocytes soumis \u00e0 diff\u00e9rents stimuli – n\u00ba 2009\/53544-2. MODALIT\u00c9<\/strong> 1 et 2. Projet Th\u00e9matique 3. Ligne R\u00e9guli\u00e8re de Financement de Projets de Recherche. COORDONNATEURS<\/strong> 1 et 2. Sergio Henrique Ferreira \u2013 USP \/RP . 3. Marcos Antonio Rossi \u2013 USP \/RP . INVESTISSEMENT<\/strong> 2 303 227,35 r\u00e9aux\/ 153 565,78 r\u00e9aux\/ 310 920,30 r\u00e9aux<\/p>\n

Articles scientifiques<\/em>
\n1. ROSSI, M.A. et al. Myocardial structural changes in long-term human sepsis\/septic shock may be responsible for cardiac dysfunction. Shock<\/strong>. v. 27 (1), pp. 1-18. janv. 2007.
\n2. CELES, M.R. et al. Disruption of sarco lemmal dystrophin and beta-dystroglycan may be a potential mechanism for myocardial dysfunction in severe sepsis. Laboratory Investigation<\/strong>. v. 90, pp. 531-542. f\u00e9v. 2010.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Hors de contr\u00f4le","protected":false},"author":19,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1183],"tags":[],"coauthors":[112],"class_list":["post-118498","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-strategies-fr"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/118498","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/19"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=118498"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/118498\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=118498"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=118498"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=118498"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=118498"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}