{"id":119924,"date":"2013-06-04T15:38:38","date_gmt":"2013-06-04T18:38:38","guid":{"rendered":"http:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/?p=119924"},"modified":"2013-06-06T12:12:36","modified_gmt":"2013-06-06T15:12:36","slug":"guerre-dans-les-cellules","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/guerre-dans-les-cellules\/","title":{"rendered":"Guerre dans les cellules"},"content":{"rendered":"

Publi\u00e9 Avril 2008<\/em><\/p>\n

\"Un

DENNIS KUNKEL MICROSCOPY<\/span>Un macrophage (en vert) capture des bact\u00e9ries dans les poumonsDENNIS KUNKEL MICROSCOPY<\/span><\/p><\/div>\n

Il faut \u00eatre prudent en tournant ces pages car si vous vous coupez le doigt sur le bord d\u2019une feuille, des bact\u00e9ries entreront par la blessure et y d\u00e9clencheront une bataille. Dans ce cas pr\u00e9cis, des cellules de d\u00e9fense des tissus, comme les macrophages, d\u00e9tectent les bact\u00e9ries intruses, les englobent et les d\u00e9truisent. Ce processus lib\u00e8re autour des cellules une s\u00e9rie de substances (comme les morceaux de mie de pain du conte le petit poucet) qui montrent le chemin de la l\u00e9sion aux leucocytes, cellules de d\u00e9fense qui patrouillent dans le courant sanguin. Si tout se passe bien, l\u2019infection sera contr\u00f4l\u00e9e et passera inaper\u00e7ue. Cependant, quand il y a trop de bact\u00e9ries ou quand le syst\u00e8me immunitaire est compromis, les bact\u00e9ries et l\u2019inflammation se r\u00e9pandent dans l\u2019organisme et provoquent une infection g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e appel\u00e9e sepsis. C\u2019est la deuxi\u00e8me cause de d\u00e9c\u00e8s dans les Unit\u00e9s de Th\u00e9rapies Intensives (UTI) aux \u00c9tats-Unis qui enregistrent plus de 700 000 cas par an et dont 30 % ont une issue fatale. L\u2019\u00e9quipe du pharmacologue Fernando de Queir\u00f3z Cunha, de la Facult\u00e9 de M\u00e9decine de l\u2019Universit\u00e9 de S\u00e3o Paulo \u00e0 Ribeir\u00e3o Preto (USP-RP), est en train de d\u00e9voiler la bataille que livre le syst\u00e8me immunitaire contre le sepsis et montre la voie pour la mise au point de nouveaux m\u00e9dicaments.<\/p>\n

Le travail de Cunha explique de mani\u00e8re d\u00e9taill\u00e9e comment fonctionne la r\u00e9ponse immunitaire. Dans une r\u00e9action inflammatoire, les substances de signalisation avancent jusqu\u2019au vaisseau sanguin le plus proche, s\u2019unissent aux cellules de la paroi et envoient des signaux \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur. Les leucocytes roulent alors \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur de la paroi du vaisseau jusqu\u2019\u00e0 trouver une br\u00e8che, par o\u00f9 ils sortent. Ils suivent ensuite la piste chimique jusqu\u2019\u00e0 l\u2019infection et se joignent aux macrophages pour combattre les bact\u00e9ries qu\u2019ils d\u00e9truisent avec des substances comme l\u2019oxyde nitrique. Les substances qui sont lib\u00e9r\u00e9es au cours de ce processus provoquent \u00e9galement une r\u00e9action inflammatoire qui agresse les tissus.<\/p>\n

Quand les bact\u00e9ries gagnent la bataille et se diss\u00e9minent dans l\u2019organisme cr\u00e9ant un cadre clinique de sepsis, le syst\u00e8me immunitaire continue de lutter. Dans un dernier effort pour contenir l\u2019infection, la propre inflammation se g\u00e9n\u00e9ralise provoquant une chute de la pression art\u00e9rielle et, finalement, le dysfonctionnement de multiples organes. Ce cadre clinique est actuellement connu sous le nom de sepsis (le terme septic\u00e9mie \u00e9tant tomb\u00e9 en d\u00e9su\u00e9tude chez les sp\u00e9cialistes). La moiti\u00e9 des personnes qui arrivent \u00e0 ce stade d\u00e9c\u00e8dent.<\/p>\n

Il y a environ 10 ans, la communaut\u00e9 scientifique a \u00e9t\u00e9 tr\u00e8s surprise de constater que les bact\u00e9ries n\u2019\u00e9taient pas le probl\u00e8me le plus s\u00e9rieux. Les plus grands d\u00e9g\u00e2ts se produisent quand le processus inflammatoire (arme pr\u00e9cieuse quand il s\u2019agit de lutter contre les bact\u00e9ries) se retourne contre le propre organisme \u00e0 l\u2019image de certaines maladies comme la goutte, l\u2019arthrite et la scl\u00e9rose multiple. Selon toute logique il fallait donc bloquer l\u2019inflammation pour contenir le sepsis. Des chercheurs nord-am\u00e9ricains ont test\u00e9 cette alternative, mais, en l\u2019absence de r\u00e9action inflammatoire, la lutte contre le foyer infectieux s\u2019interrompt et les bact\u00e9ries se r\u00e9pandent sans rencontrer de r\u00e9sistance.<\/p>\n

L\u2019\u00e9quipe de Ribeir\u00e3o Preto a cr\u00e9\u00e9 un projet de recherche en 3 volets pour combattre le sepsis de mani\u00e8re efficace. Le m\u00e9decin pharmacologue S\u00e9rgio Henrique Ferreira, coordonnateur du projet, est responsable de l\u2019analyse des m\u00e9canismes qui provoquent la douleur dans le processus inflammatoire. Cunha est charg\u00e9 d\u2019\u00e9tudier le processus menant au sepsis et \u00e0 la migration de leucocytes vers le foyer infectieux et a d\u00e9couvert que le r\u00f4le de l\u2019oxyde nitrique, utilis\u00e9 par les leucocytes pour tuer les bact\u00e9ries, est essentiel pour le choc septique. Cette substance contribue aux m\u00e9canismes de d\u00e9fense dans les vaisseaux, car elle induit la relaxation des muscles vasculaires, favorisant ainsi un plus grand volume sanguin qui transporte davantage de leucocytes vers le foyer infectieux. Cependant, dans le cas du sepsis, la production d\u2019oxyde nitrique devient d\u00e9sordonn\u00e9e et atteint parfois une quantit\u00e9 mille fois plus \u00e9lev\u00e9e que le taux normal, entra\u00eenant une chute radicale de la pression art\u00e9rielle. Cette d\u00e9couverte a permis de proposer un traitement pour inhiber la production d\u2019oxyde nitrique chez le patient. Cependant, ce qui semblait \u00eatre \u00e0 la base une bonne id\u00e9e, a d\u00e9clench\u00e9 une s\u00e9rie de nouveaux probl\u00e8mes, car sans oxyde nitrique les neutrophiles perdent leur principal agent microbicide et n\u2019arrivent plus \u00e0 combattre l\u2019infection.<\/p>\n

Cunha a \u00e9galement d\u00e9couvert qu\u2019un exc\u00e8s d\u2019oxyde nitrique inhibe aussi la migration des cellules. \u00abLes leucocytes n\u2019adh\u00e8rent plus \u00e0 la paroi des vaisseaux, ne se d\u00e9placent plus et ne r\u00e9pondent plus au gradient de m\u00e9diateurs inflammatoires\u00bb, d\u00e9clare-t-il. L\u2019\u00e9quipe de Cunha a d\u00e9crit ce ph\u00e9nom\u00e8ne dans des articles publi\u00e9s en 2006 par les revues internationales Shock, Blood et Critical Care Medicine. Les processus biochimiques et les prot\u00e9ines (qui donnent aux cellules un mouvement identique \u00e0 celui des limaces) ne fonctionnent plus en pr\u00e9sence de teneurs \u00e9lev\u00e9es d\u2019oxyde nitrique. L\u2019\u00e9quipe de Ribeir\u00e3o Preto a \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9, dans un article publi\u00e9 en 2007 dans la revue American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, que l\u2019oxyde nitrique inhibe l\u2019action de r\u00e9cepteurs \u00e0 la surface des neutrophiles qui perdent leur sensibilit\u00e9 aux m\u00e9diateurs inflammatoires. La vie du patient est donc mise en danger car le syst\u00e8me immunitaire est paralys\u00e9. Cette d\u00e9couverte a orient\u00e9 les nouvelles recherches de l\u2019\u00e9quipe de Cunha. \u00abSi nous r\u00e9tablissons les m\u00e9canismes de migration, l\u2019infection sera contr\u00f4l\u00e9e\u00bb, d\u00e9clare-t-il.<\/p>\n

Ils sont donc actuellement en train de mener des recherches sur une substance essentielle \u00e0 la chaine biochimique, l\u2019acide sulfidrique, \u00e9galement appel\u00e9 hydrog\u00e8ne sulfur\u00e9 (H2S) et gaz responsable de la mauvaise odeur d\u00e9gag\u00e9e par les \u0153ufs pourris. La migration cellulaire est paralys\u00e9e quand la synth\u00e8se de cet acide est interrompue dans les leucocytes. Les chercheurs ont d\u00e9couvert qu\u2019en rendant du H2S au milieu cellulaire, les cellules de d\u00e9fense se remettaient \u00e0 rouler dans les parois des vaisseaux sanguins. Le pharmacologue de Ribeir\u00e3o Preto est en train de r\u00e9diger un article sur cette nouvelle approche qui sera prochainement publi\u00e9e. Selon lui, les r\u00e9sultats poussent \u00e0 l\u2019optimisme et cette nouvelle compr\u00e9hension du sepsis permettra peut-\u00eatre prochainement de sauver des vies.<\/p>\n

Pour l\u2019instant le choc septique est toujours un probl\u00e8me de sant\u00e9 publique insoluble qui s\u2019aggrave avec le vieillissement de la population, car le nombre de patients entrant en sepsis dans les UTI augmente chaque ann\u00e9e. Un article publi\u00e9 en 2006 par la revue Endocrine, Metabolic & Immune Disorders, Drug Targets, sous l\u2019\u00e9gide d\u2019Eli\u00e9zer Silva, m\u00e9decin du Centre de Th\u00e9rapie Intensive de l\u2019h\u00f4pital isra\u00e9lite Albert Einstein \u00e0 S\u00e3o Paulo et pr\u00e9sident de l\u2019Institut Latino-am\u00e9ricain d\u2019Etudes du Sepsis (Ilas), compare l\u2019impact du sepsis entre diff\u00e9rents pays et montre qu\u2019environ 10 % des personnes admises dans une UTI nord-am\u00e9ricaine ont un choc septique.<\/p>\n

Au Br\u00e9sil, Silva a coordonn\u00e9 une \u00e9tude appel\u00e9e Bases (\u00e9tude \u00e9pid\u00e9miologique du sepsis au Br\u00e9sil), qui a \u00e9valu\u00e9 1 383 patients hospitalis\u00e9s dans cinq UTI br\u00e9siliennes. Cette \u00e9tude publi\u00e9e en 2004 dans la revue Critical Care Medicine est l\u2019une des plus compl\u00e8tes du pays et constate qu\u2019environ 30 % de ces patients entrent en sepsis et 50 % \u00e9voluent vers un choc septique. Les soins m\u00e9dicaux intensifs n\u2019ont pu sauver que la moiti\u00e9 des patients souffrant de sepsis. L\u2019Association Br\u00e9silienne de Th\u00e9rapie Intensive a promu une autre \u00e9tude appel\u00e9e Sepsis Br\u00e9sil, qui a \u00e9valu\u00e9 davantage d\u2019UTI avec des r\u00e9sultats identiques \u00e0 ceux obtenus par Silva.<\/p>\n

Le syst\u00e8me de sant\u00e9 br\u00e9silien a d\u00e9pens\u00e9 41 milliards de R$ en th\u00e9rapies intensives en 2003, desquels plus de 17 milliards \u00e9taient destin\u00e9s aux 400 mille patients septiques, selon les donn\u00e9es de l\u2019Ilas. Malgr\u00e9 ces efforts, les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 plus qu\u2019insuffisants car environ 227 mille patients sont mort de sepsis grave, engloutissant un investissement d\u2019environ 10 milliards de R$.<\/p>\n

L\u2019Ilas a adh\u00e9r\u00e9 \u00e0 la campagne internationale \u00abSurvivant au Sepsis\u00bb en 2005, afin de r\u00e9duire d\u2019au moins 25 % jusqu\u2019en 2009 le nombre de d\u00e9c\u00e8s d\u00fb aux chocs septiques, rejoignant les 48 pays qui sont en train d\u2019\u00e9tablir des directives internationales pour le traitement des patients septiques. Les participants de cette campagne envoient des informations qui alimentent une banque de donn\u00e9es internationale afin d\u2019en contr\u00f4ler et d\u2019en optimiser les r\u00e9sultats. Le Br\u00e9sil est l\u2019un des pays qui contribuent le plus \u00e0 cette banque de donn\u00e9es avec 50 institutions participantes.<\/p>\n

\u00abLa principale difficult\u00e9 concerne le changement de culture\u00bb, d\u00e9clare Eli\u00e9zer Silva, qui a publi\u00e9 en 2006 \u00e0 la maison d\u2019\u00e9dition Atheneu un manuel destin\u00e9 \u00e0 la formation de professionnels qui aborde un nouveau concept en mettant l\u2019accent sur le facteur temps. Les nouvelles directives d\u00e9terminent que d\u00e8s qu\u2019un patient souffrant de sepsis grave arrive aux urgences d\u2019un h\u00f4pital, il faut imm\u00e9diatement r\u00e9aliser un pr\u00e9l\u00e8vement sanguin pour identifier le germe vecteur de l\u2019infection. Il est ensuite essentiel au cours des 6 premi\u00e8res heures de prescrire des antibiotiques, du s\u00e9rum physiologique en grande quantit\u00e9 et une m\u00e9dication afin de stabiliser la pression art\u00e9rielle. Selon l\u2019\u00e9volution du cadre clinique, une autre s\u00e9rie de mesures seront n\u00e9cessaires jusqu\u2019\u00e0 la 24\u00e8me heure du traitement comme la prescription de cortico\u00efdes et de prot\u00e9ines C activ\u00e9es, le contr\u00f4le de la glyc\u00e9mie et, quand la patient a des difficult\u00e9s respiratoires, la ventilation n\u00e9cessaire pour maintenir la pression de l\u2019oxyg\u00e8ne au niveau appropri\u00e9. Les donn\u00e9es les plus r\u00e9centes, encore non publi\u00e9es, montrent que le nombre de d\u00e9c\u00e8s mesurable et d\u00fb au sepsis a recul\u00e9 de 7 % dans le monde entier au cours de cette campagne.<\/p>\n

Selon Fernando de Queir\u00f3z Cunha, les patients qui quittent l\u2019h\u00f4pital ne sont pas pour autant tir\u00e9s d\u2019affaire. Il a en effet d\u00e9montr\u00e9, gr\u00e2ce \u00e0 des recherches men\u00e9es sur des souris et qui n\u2019ont pas encore \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es, que le sepsis d\u00e9bilite le syst\u00e8me immunitaire. Le pharmacologue a constat\u00e9 que 15 jours apr\u00e8s la crise septique, il suffisait de vaporiser des bact\u00e9ries pr\u00e8s du museau des souris (comme quand on est en contact avec une personne enrhum\u00e9e) pour provoquer leur mort. Les travaux de Silva et de Cunha montrent clairement qu\u2019il est n\u00e9cessaire d\u2019associer la recherche de base, clinique et m\u00e9dicale aux politiques publiques afin de vaincre la bataille contre le sepsis.<\/p>\n

Le Projet<\/strong> M\u00e9diateurs responsables de la douleur, de la migration de leucocytes et du sepsis Modalit\u00e9<\/strong> Projet th\u00e9matique Coordonnateur<\/strong> Sergio Henrique Ferreira \u2013 USP\/Ribeir\u00e3o Preto Investissement<\/strong> R$ 2.277.550,31<\/p>\n

Articles scientifiques<\/em>
\n1. RIOS-SANTOS, F. et al. Downregulation of CXCR2 on neutrophils in severe sepsis is mediated by inducible nitric oxide synthase-derived nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine<\/strong>. v. 175, pp. 490-497, 2007.
\n2. TORRES-DUE\u00d1AS, D. et al. Failure of neutrophil migration to infectious focus and cardiovascular changes on sepsis in rats: effects of the inhibition of nitric oxide production, removal of infectious focus, and antimicrobial treat ment. Shock<\/strong>. v. 25, n. 3, pp. 267-276, 2006.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Guerre dans les cellules ","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[1180],"tags":[],"coauthors":[95],"class_list":["post-119924","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-sciences"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/119924","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=119924"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/119924\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=119924"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=119924"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=119924"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/revistapesquisa.fapesp.br\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/coauthors?post=119924"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}