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Imunologia

Aliados inesperados

Sem bactérias, mamíferos não produzem a reação inflamatória essencial para combater lesões

Laura DaviñaCamundongos visivelmente sentem dor quando recebem injeções de uma substância irritante nas patas. Lambem os membros inchados e evitam usá-los para caminhar, reação que não causa espanto a quem já sentiu inflamar um corte na mão ou no pé. Mas não é sempre assim. No laboratório do imunologista Mauro Teixeira, do Departamento de Bioquímica e Imunologia da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), alguns camundongos passam incólumes por essas injeções e custam a sentir dor quando suas patas são cutucadas por um objeto pontiagudo. Aparentemente são super-roedores imunes à dor. Mas o que há de especial neles é a ausência dos micróbios que habitam o corpo de qualquer mamífero – inclusive dos seres humanos –, essenciais para que o sistema imunológico funcione de maneira adequada. O grupo mineiro descobriu que, além de menos sensíveis à dor, os camundongos sem germes não têm meios de combater uma infecção causada por microorganismos nocivos nem o reflexo de proteger uma pata ferida.

Manter esses roedores livres de bactérias que normalmente habitam o organismo, a microbiota, requer muito cuidado e um aparato complexo. Eles vivem dentro de bolhas de plástico e tudo o que consomem – ar, água e comida – é esterilizado e entregue por passagens especiais. Monitorados 24 horas por dia, não podem ter contato com o mundo exterior. Em vez de causar doenças, as espécies de bactérias que integram a microbiota ajudam em diversas funções essenciais à vida como a digestão de alimentos, a produção de vitamina K, essencial para a coagulação do sangue, e o controle do armazenamento de gordura. Além disso, a microbiota compete por um espaço que, de outra maneira, estaria disponível para invasores nocivos ao organismo. Qualquer pessoa costuma ter em seu corpo dez vezes mais bactérias do que células humanas – a maior parte dessas bactérias se encontra nos intestinos, onde convivem em equilíbrio com o corpo.

Camundongos livres de bactérias existem há décadas em laboratórios que pesquisam a ação de micróbios no organismo. A abordagem inovadora do grupo de Teixeira foi usá-los não para estudar doenças, mas para desvendar como a microbiota contribui para amadurecer o sistema imunológico. Um artigo publicado este ano na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) explica o segredo dos supercamundongos. Quando recebem injeções de substâncias irritantes como as carragenanas, extraídas de algas-vermelhas, o organismo desses roedores produz uma proteína chamada interleucina-10 (IL-10), com potente ação antiinflamatória. É o contrário do que acontece nos camundongos normais, nos quais as carragenanas desencadeiam uma cascata de reações bioquímicas que provoca a inflamação, essencial para chamar a atenção do animal para a lesão e para recrutar as células de defesa para o local da ferida. Quando bactérias nocivas aproveitam um ferimento para invadir o organismo, são essas células de defesa que as eliminam, evitando maiores danos.

Laura DaviñaAté 2004 não se conhecia essa reação antiinflamatória apresentada pelos animais sem microbiota. Naquele ano o grupo de Teixeira publicou no Journal of Immunology os resultados de um experimento em que ele e seus colaboradores interrompiam momentaneamente o fluxo de sangue em uma artéria importante do intestino de dois grupos de camundongos – um deles livre de bactérias e o outro com a microbiota normal. Quando o sangue volta a fluir com força, geralmente causa uma lesão no intestino. Nos camundongos normais essa lesão originou uma inflamação generalizada que matou todos os animais. “A resposta à inflamação no intestino era tão intensa que atacava células e tecidos sadios em todo o corpo”, explica Flávio Almeida Amaral, integrante do grupo mineiro que atualmente faz parte da pesquisa de seu doutorado no William Harvey Research Institute, na Inglaterra. Com os animais sem bactérias, lembra Amaral, ocorreu algo diferente: eles venceram a inflamação e sobreviveram.

O que aconteceu com os camundongos normais foi um descontrole de um processo corriqueiro. Geralmente acompanhada de inchaço, aumento da temperatura no local atingido e dor, a inflamação induz o corpo a produzir substâncias químicas chamadas mediadores. Essas moléculas disparam mensagens para o sistema imunológico, que, por sua vez, envia células de defesa como os macrófagos e os leucócitos para o local lesionado, onde combatem microorganismos nocivos. Nos camundongos normais dos experimentos de Teixeira essa resposta era tão exagerada que não se restringia ao intestino. Células de defesa em grande quantidade caíam na circulação sanguínea  combatendo bactérias e, como balas perdidas, agredindo também as células de tecidos sadios. Em órgãos sensíveis como os pulmões esse processo causa mais danos e pode levar à morte.

O grupo da UFMG descobriu que os animais que nunca tiveram contato com bactérias reagem à lesão produzindo o antiinflamatório natural interleucina-10. Mas perdem essa capacidade antiinflamatória ao adquirir uma microbiota – para isso, basta terem contato com fezes de camundongos normais. “É como se as bactérias inofensivas deixassem o organismo do mamífero em estado de alerta, pronto para combater invasores com uma inflamação”, explica Teixeira.

A descoberta representou um avanço importante na compreensão de como se desenvolve a imunidade, mas não bastava. Era preciso entender em detalhes como os camundongos sem germes produzem interleucina e assim, quem sabe, chegar a alguma estratégia que auxilie no tratamento de doenças inflamatórias agudas e crônicas como artrite reumatóide, asma e esclerose múltipla. Em 2007 o grupo publicou mais detalhes, outra vez no Journal of Immunology. Surgiram então na trama as anexinas e as lipoxinas, proteínas responsáveis por ativar o sistema imunológico. Em seguida à lesão no intestino, os pesquisadores detectaram níveis até três vezes maiores de lipoxinas no sangue dos camundongos sem germes. Eles também tinham teores mais altos de anexinas do que o detectado nos roedores normais. Foi a primeira vez que se demonstrou que as lipoxinas e anexinas são essenciais para estimular a produção de interleucina-10. Como são moléculas menores, talvez sejam boas candidatas a servir de base para medicamentos com ação antiinflamatória. A esperança do grupo da UFMG é que compostos derivados dessas proteínas possam substituir os antiinflamatórios atuais à base de corticóides, que geram efeitos colaterais como aumento de peso, perda de massa muscular e maior propensão ao diabetes e à osteoporose.

Laura DaviñaDe fato, a equipe da UFMG mostrou que injetar lipoxina e anexina no sangue de camundongos com microbiota protege o organismo das lesões no intestino causadas pela interrupção temporária do fluxo sangüíneo. O tratamento é eficaz em reduzir significativamente a hemorragia local e em combater a inflamação, devolvendo as propriedades características e o bom funcionamento do tecido intestinal dos animais. A lipoxina e a anexina também diminuem em 50% a mortalidade dos animais. Esses benefícios decorrem da forma de ação dessas proteínas, que atuam local, direta e independentemente, impedindo os tecidos de acumular líquido demais e formar edemas típicos da inflamação.

Evitar a inflamação não é sempre bom, porém. Danielle da Gloria de Souza, colega de Teixeira na UFMG, alerta que os mecanismos antiinflamatórios podem atrapalhar quando a inflamação é acompanhada por uma invasão de bactérias, ou seja, uma infecção. É que as substâncias antiinflamatórias bloqueiam a comunicação da área lesionada com os leucócitos, células de defesa que englobam e destroem bactérias prejudiciais ao organismo. Sem o recrutamento dos leucócitos, o organismo fica vulnerável, um terreno fértil para infecções. “É uma desvantagem. A proteção acontece pela metade”, admite Danielle. “Por outro lado, é uma novidade a ser mais bem estudada e que abre horizontes promissores, pois há uma resposta pontual eficiente para combater a inflamação”, reforça.

Os pesquisadores da UFMG afirmam que ainda é preciso compreender de que maneira as bactérias influenciam a produção de determinados mediadores e por que, na ausência delas, o organismo secreta outros mediadores. Uma explicação possível deve envolver o que chamam de programação gênica: a microbiota ativa no organismo que a hospeda genes ligados à estimulação do sistema imunológico; sem essas bactérias, o organismo precisa organizar outras estratégias de defesa.

O mais recente desdobramento do estudo revela que os camundongos sem germes têm também quase 50% a mais de resistência à dor, em relação àqueles com microbiota. “Não se trata da dor normal”, ressalta Teixeira, “se espetarmos a pata, eles sentem dor. Estamos falando da sensibilidade exagerada que a inflamação causa”. Os pesquisadores identificaram a interleucina-10 como responsável pelo efeito analgésico, mas resta detalhar os processos de resistência à dor para entender como acontece o efeito analgésico. “Por enquanto são apenas suspeitas e hipóteses. Com os dados que temos, vamos novamente investigar quais os sinalizadores e mediadores químicos diretamente envolvidos no processo de produção e resistência à dor”, diz Amaral, sem descartar que algum dia esse conhecimento possa contribuir para o arsenal de analgésicos nas farmácias.

“A relação da microbiota com a proteção do organismo já era conhecida”, conta Teixeira. “O que fizemos foi dar um passo adiante e refinar o conhecimento a respeito dessa colaboração que se dá entre as bactérias e o sistema de defesa, trazendo à tona informações mais precisas sobre etapas e substâncias que ajudam a organizar essa relação.” Para ele, as descobertas têm abrangência muito maior do que as conseqüências práticas que poderão ter no desenvolvimento de fármacos. O trabalho mostra que a convivência pacífica com bactérias é na verdade o que nos permite sobreviver num mundo onde esses minúsculos organismos se revelam cada vez mais dominantes e numerosos.

Artigos científicos
SOUZA, D. G. et al. The essential role of the intestinal microbiota in facilitating acute inflammatory responserThe Journal of Immunology. v. 173, n. 6, p. 4137-4146. set. 2004.
SOUZA, D. G. et al. The required role of endogenously produced lipoxin A4 and annexin-1 for the production of IL-10 and inflammatory hyporesponsiveness in miceThe Journal of Immunology. v. 179, n. 12, p. 8533-8543. dez. 2007.
AMARAL, F. A. et al. Commensal microbiota is fundamental for the development of inflammatory painPNAS. v. 105, n. 6, p. 2193-2197. fev. 2008.

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