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ENDOCRINOLOGÍA

Despertar precoz

Científicos brasileños identifican el primer gen asociado con una forma hereditaria de pubertad prematura

SANDRA JAVERAHace alrededor de 7 años, la médica Ana Clara Latronico atendió en el consultorio de endocrinología pediátrica del Hospital de Clínicas (HC) de São Paulo un caso que le llamó la atención y acabó por conducir a la identificación, a mediados de 2013, del primer gen asociado con la pubertad precoz de origen hereditario. Se trataba de una niña de 5 años de edad que ya presentaba los primeros signos de la pubertad. Sus mamas comenzaban a formarse y le crecía el vello más espeso en las axilas y en la zona del pubis, dos señales de que las hormonas sexuales, que comienzan a producirse en mayor cantidad recién al final de la infancia, ya circulaban con niveles elevados por el cuerpo de la nena. Casos como éste ‒poco frecuentes en la población‒, cuando la pubertad sobreviene mucho antes del tiempo adecuado, incluso son algo común en el mayor hospital de América Latina, adonde se derivan los casos más raros y complejos del país.

Sin embargo, lo que despertó el interés de Latronico fue otro motivo. La nena había arribado al hospital por iniciativa de la abuela paterna, por entonces, una señora de 69 años, que también había alcanzado pronto la pubertad y había menstruado por primera vez a los 9 años. Unas semanas más tarde la abuela regresó con una segunda nieta, hija de otro hijo, y años después con una tercera, nacida del segundo matrimonio de su primer hijo. Todas presentaban esa particularidad, con los cambios corporales de la pubertad, presentes mucho antes del momento en que generalmente surgen en la mayoría de los chicos: a partir de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños.

Esa secuencia de casos en la misma familia ‒más adelante llegarían a ser seis‒ condujo a Latronico a plantearse un posible origen genético para el problema, algo que pocos especialistas pensaban en esa época, e inició una búsqueda activa entre los familiares de las niñas atendidas por ella y su equipo en el HC. “Comenzamos a conversar con las madres, que generalmente son quienes llevan a sus niños a las consultas, preguntándoles sobre la pubertad del padre, de los tíos y de los abuelos”, recuerda la endocrinóloga. Preguntas tales como “¿a qué edad la abuela menstruó por primera vez?” o “¿hay casos en la familia en que a los varones les haya crecido la barba muy pronto?” ayudaron al grupo de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP) a encontrar otras 11 familias brasileñas con varios casos de pubertad precoz entre los parientes en primer grado.

Exámenes clínicos y test hormonales confirmaron que en esas 12 familias brasileñas y en otras tres extranjeras había 32 individuos que habían ingresado a la pubertad muy pronto, en promedio, a los 6 años. En todos esos casos, que fueron presentados en junio de 2013 en un artículo en el periódico New England Journal of Medicine (NEJM), el desarrollo acelerado del cuerpo, que marca la transición entre la infancia y la adultez, se había iniciado antes de tiempo a causa del aumento prematuro en la producción de la hormona liberadora de las gonadotrofinas: la GnRH, que controla la maduración sexual del organismo. A esos casos se los denomina pubertad precoz central o verdadera.

La GnRH, que es producida por un pequeño grupo de neuronas del hipotálamo, funciona en forma similar al acelerador de un automóvil. Esta hormona se libera en pulsos más rápidos durante la pubertad, induciendo en la hipófisis la producción de las otras hormonas sexuales: la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH). Estas hormonas se descargan en el torrente sanguíneo y viajan hasta los ovarios y los testículos, donde activan la liberación de otras hormonas sexuales que hacen que el cuerpo crezca y madure desde el punto de vista reproductivo (vea la infografía en la parte superior).

Con los datos de aquellas 32 personas en manos, restaba descubrir aquello que había impulsado al cuerpo de éstas a secretar más GnRH antes de tiempo. El grupo de Latronico, con la colaboración de investigadores del hospital Santa Casa de São Paulo, de la Universidad Federal de Minas Gerais, de la Universidad de Leuven, en Bélgica, y de la Universidad Harvard, en Estados Unidos, decidió secuenciar el material genético de esos individuos para buscar alteraciones que pudiesen suministrar una explicación para el inicio anticipado de su pubertad. En un tercio de ellos (ocho individuos) se hallaron defectos en un mismo gen: el MKRN3, al que actualmente se considera el primer gen responsable por una forma hereditaria de pubertad precoz.

“Ese resultado es importante, pues los determinantes del inicio de la pubertad siguen siendo uno de los misterios no resueltos de la biología”, comenta el endocrinólogo Jean-Claude Carel, de la Universidad París Diderot y del Centro de Referencia en Enfermedades Endocrinas Raras del Crecimiento, en Francia. Carel, un experto de renombre internacional que investiga la pubertad precoz central, señala: “La pubertad está asociada a una serie de manifestaciones físicas y psicológicas a largo plazo, y una mejor comprensión de lo que define su inicio plantea la oportunidad de contribuir en ciertos aspectos de la salud, tales como el cáncer, los comportamientos de riesgo y el abuso de drogas”. Erica Eugster, de la Universidad de la Salud de Indiana, en Estados Unidos, opina que “este hallazgo representa un avance importante en la determinación de la base genética de la pubertad precoz central”, en particular, porque involucra una forma hasta entonces desconocida del control de la producción de la GnRH.

SANDRA JAVERALatronico comenta que jamás se imaginó que hallaría un gen que estuviese alterado en un 33% de los individuos con la forma hereditaria de pubertad precoz. “Por lo general, las alteraciones en los genes no afectan a más del 10% de las personas con determinada enfermedad genética”, explica. Más allá de ser muy frecuentes en los casos en que la pubertad precoz se manifiesta en más de una generación de una misma familia, las mutaciones en el MKRN3 también se están revelando comunes en los individuos con pubertad precoz central sin origen hereditario.

El grupo de São Paulo y sus colaboradores llevan adelante un seguimiento de 215 niños ‒que atienden en São Paulo, Ribeirão Preto, Campinas y en Macedonia, en Europa Oriental‒ en los que la pubertad prematura se manifestó en forma aislada, sin afectar a otros miembros de la familia. De cualquier modo, según un estudio remitido para su publicación al Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, el porcentaje de individuos con el gen MKRN3 defectuoso es elevado: alrededor de un 3%.

“Aunque las alteraciones en este gen expliquen sólo el 3% de los casos, esto ya constituye un gran avance”, sostiene el pediatra Gil Guerra Junior, de la Universidad de Campinas (Unicamp), colaborador de Latronico. “Todo consultorio de endocrinología pediátrica atiende casos de pubertad precoz, y la mayor frustración de los médicos radica en no poder descubrir el origen del problema en la mayoría de los casos”, dice.

En Brasil hacen falta estudios de población con respecto a los casos de pubertad precoz, que es 10 veces más frecuente en niñas que en niños. Pero las estadísticas internacionales indican que, en promedio, un niño en cada grupo de 5 mil ó 10 mil ingresa en la pubertad mucho antes de lo que se espera. En el 90% de los casos se ignora la causa de la pubertad anticipada y los médicos deben conformarse con señalar que su origen es idiopático (desconocido). Esos casos son casi siempre aislados, y se manifiestan en tan sólo un integrante de la familia, lo cual disipa la sospecha de que sea hereditaria. Incluso los análisis genéticos revelan generalmente alteraciones en alguno que otro gen. No obstante, hasta donde se sabe, son defectos surgidos al azar, sin evidencias de que se transmitan de padres a hijos. Al menos, eso era lo que se pensaba.

Puberdade_215-1SANDRA JAVERAA partir del trabajo del NEJM, los investigadores comenzaron a sospechar que muchos casos familiares habrían pasado desapercibidos porque los médicos no preguntan acerca del resto de la familia. “Nuestros datos indican que los casos con origen familiar no son tan raros como se cree”, comenta la médica Berenice Bilharinho de Mendonça, de la USP. Ella fue quien, en los años 1980, creó en el HC el Consultorio de Endocrinología del Desarrollo, donde, además de los casos de pubertad precoz, se atienden y se tratan las alteraciones de la diferenciación sexual y del crecimiento.

Latronico y su equipo, que trabajan con Bilharinho desde 1987, ya habían identificado mutaciones en otros dos genes relacionados con la vía bioquímica de producción de la GnRH. Esas mutaciones también provocaban un inicio precoz de la pubertad. Pero en “casos aislados”, recuerda Latronico.

Uno de esos genes alterados se halló en un niño de tan sólo 1 año que ya presentaba un crecimiento piloso anormal en el cuerpo, aumento del volumen de sus testículos y en el tamaño del pene. La radiografía de sus manos indicaba que sus huesos estaban tan desarrollados como los de un niño de 3 años. Durante un período que pasó en el laboratorio de Ursula Kaiser, en Harvard, la médica Letícia Gontijo Silveira comprobó que las células del chico contenían copias dañadas del gen que codifica la kisspeptina-1, una proteína cerebral que activa la liberación de GnRH. Dos años antes, Milena Teles, también integrante del equipo de Latronico, había detectado en una niña que comenzó a desarrollar sus mamas al primer año de vida y a los 7 años ya las tenía formadas, una mutación en otro gen de la misma familia, que codifica al receptor de la kisspeptina-1. En ambos casos, la versión defectuosa del gen incrementaba precozmente la liberación de la GnRH y anticipaba la pubertad. Estas mutaciones funcionaban como el pedal del acelerador de un automóvil.

Puberdade_215-2SANDRA JAVERAAsí como la kisspeptina-1 y su receptor integran el sistema de aceleración, la proteína producida por el gen MKRN3 parece actuar como freno. Ese rol recién comenzó a esclarecerse con el trabajo de la médica Ana Paula de Abreu, del equipo de la USP. Durante la etapa de su doctorado realizado en Harvard, ella registró la expresión del MKRN3 en el cerebro de ratones desde el 10º hasta el 60º día de vida, un período correspondiente a la infancia y el comienzo de la edad adulta en una persona. Alrededor del 20º día, al comienzo de la pubertad, la expresión del gen descendió hasta un 5% de su nivel inicial. Según Abreu, este dato refuerza la hipótesis de que la proteína producida por el MKRN3 sano funciona como un bloqueador temporal de la pubertad. En tanto, las nueve alteraciones halladas en casos familiares y aislados de pubertad precoz provocan el efecto contrario: actuarían como si no hubiese más freno.

El análisis de los casos familiares reveló un patrón infrecuente de herencia y manifestación de estos defectos. Basta con una copia alterada del gen (existen dos en cada célula) para que se adelante la pubertad. Pero esa copia tiene que haber venido del padre. “Las copias de origen materno son anuladas mediante mecanismos epigenéticos”, comenta Latronico.

Incluso en los casos considerados aislados, sin un historial familiar, los investigadores verificaron que el gen defectuoso había sido heredado del padre. “Los padres son portadores asintomáticos”, comenta Latronico. “Tales datos revelan que los casos que se consideran esporádicos desde un punto de vista clínico, en realidad son hereditarios”.

El problema con la pérdida del freno es que, al comienzo de la infancia, el auto no está preparado para correr. “Un aumento precoz en la producción de GnRH acelera el crecimiento muy pronto, pero el niño crece por menos tiempo”, comenta Guerra. Entre los primates, los seres humanos son los que más tiempo demoran en alcanzar la madurez. “El ser humano crece desde su nacimiento hasta los 20 años”, dice el pediatra. “Imagínense las consecuencias al detenerse el crecimiento a los 8 ó 9 años”.

Las primeras señales de la pubertad que notan los padres y los pediatras, más allá del vello, es el desarrollo de las mamas, en las niñas, y de los genitales, en los niños. Empero, casi siempre crece todo el cuerpo a un ritmo más acelerado: es el estirón de crecimiento, que en la pubertad normal ocurre al final de la primera década de vida. El incremento en los niveles de estradiol, una de las hormonas sexuales, provoca que los huesos se estiren más rápidamente. Pero sus extremidades se consolidan más pronto, provocando la detención del crecimiento. “Si no se bloquea la pubertad al comienzo, puede que el niño no alcance todo su potencial de crecimiento y, al alcanzar la adultez, quede entre 10 y 12 centímetros por debajo de las personas con su misma edad”, comenta Latronico.

La transformación del cuerpo llega acompañada de cambios en el comportamiento. “Muchos niños asumen actitudes de preadolescentes”, dice la psicóloga Marlene Inácio, quien desde hace más de 20 años estudia a los pacientes atendidos en el HC, Mucho antes de lo normal, éstos comienzan a cuestionar a sus padres y a querer mandar sobre los niños de su misma edad. Inácio relata que es común que las niñas vayan al consultorio con las uñas pintadas y utilizando maquillaje. Los niños se tornan retraídos y más inquietos y agresivos. “El niño percibe que el cuerpo cambió, pero no comprende la transformación desde un punto de vista subjetivo”, explica.

“Durante la infancia, niñas y niños actúan como enemigos”, comenta la pediatra Durval Damiani, del Instituto del Niño de la USP. Sin embargo, ni bien se inicia la pubertad, surge el interés por el sexo opuesto. “A la niña, por ejemplo, comienza a gustarle su compañero de grado”, comenta. Y los padres, en especial los de las niñas, comienzan a temer el riesgo de violencia sexual y un posible embarazo.

Aunque en los últimos tiempos se registra una tendencia de anticipación de la pubertad en los países occidentales ‒los datos europeos indican que la edad de la primera menstruación pasó de los 17 años a comienzos del siglo XIX a los 13 años a mediados del siglo XX‒, no siempre ese avance anticipado en el desarrollo del cuerpo representa un problema de salud. “Muchos casos de pubertad precoz son una variante normal, y no requieren tratamiento”, sostiene Damiani. “En muchos casos, la niña comienza a manifestar a los 7 años los primeros signos de la pubertad, como por ejemplo, el crecimiento de las mamas, pero su edad ósea es normal y recién menstruará a los 12”. En tales circunstancias, lo ideal es seguir el caso de cerca.

p3SANDRA JAVERAA una edad en la cual lo común es la interacción con otros niños, los que ingresan a la pubertad demasiado pronto pueden sentirse rechazados. Las niñas que menstrúan muy pronto, por ejemplo, comienzan a evitar ir al baño con sus compañeras por miedo a que las descubran. “A esa edad, ser diferente implica un sufrimiento emocional”, comenta Latronico.

Tan pronto como identifican las señales de la pubertad precoz y confirman la necesidad de tratamiento, los médicos prescriben inyecciones mensuales o trimestrales de un compuesto con una estructura química similar a la de la GnRH. La medicación, provista por el sistema público de salud, es considerada de alto costo ‒entre 500 y 800 reales por mes‒, y bloquea temporalmente el efecto de la hormona. El objetivo del tratamiento, que dura hasta alrededor de los 12 años, es el de preservar la capacidad de crecimiento del niño y lograr que las señales de la pubertad retrocedan. “Algunos meses después del inicio del tratamiento, el niño vuelve a comportarse como los otros de su edad”, comenta Inácio.

Recientemente, el endocrinólogo Vinicius Nahime de Brito y la psicóloga Tais Menk comenzaron en el HC un estudio con 60 niñas con edades entre 6 y 11 años, para evaluar de qué modo las transformaciones anticipadas en el cuerpo afectan el desarrollo emocional. Valiéndose de test psicológicos, analizaron la personalidad y el grado de estrés antes, durante y después del tratamiento. Los resultados preliminares sugieren que las niñas con pubertad precoz presentan una imagen corporal inadecuada, aislamiento social y sexualidad exacerbada, aparte del miedo y una sensación de inferioridad más acentuados que la de las niñas de su misma edad con desarrollo normal, síntomas que se aplacan mediante el bloqueo de la GnRH. “El nivel de estrés era mayor en el grupo de pretratamiento que en el de postratamiento”, comenta Menk. “Aunque la cantidad de niñas estudiadas aún sea pequeña”, completa Brito, “los datos refuerzan nuestra hipótesis de que la pubertad precoz provoca un nivel de estrés mayor”.

Bilharinho, que atiende casos de pubertad precoz desde hace casi tres décadas, señala la identificación de los defectos en el gen MKRN3 como un triunfo. “Hasta ahora, sólo conocíamos alteraciones genéticas con acción estimulante sobre la GnRH”, explica ella. “Este descubrimiento plantea la posibilidad de que algún día logremos actuar sobre la vía inhibitoria”. Si bien el tratamiento actual es eficaz, un 5% de los pacientes manifiesta alergia al fármaco. En caso de que esta línea de investigación tenga éxito, tal vez sea posible retardar la pubertad no sólo retirando el pie del acelerador, sino también, pisando el freno.

Proyecto
Caracterización molecular de las enfermedades endócrinas congénitas que afectan el crecimiento y el desarrollo (05/04726-0); Modalidad Proyecto Temático; Coord. Ana Claudia Latronico – FM/ USP; Inversión R$ 1.372.370,77 (FAPESP).

Artículos científicos
ABREU, A. P. et al. Central precocious puberty caused by mutations in the imprinted gene MKRN3. New England Journal of Medicine. 27 jun. 2013.
TELES, M. G. et al. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty. New England Journal of Medicine. 14 feb. 2008.