EDUARDO CESARProdução de ampolas na farmácia do Hospital das Clínicas de São Paulo: recipientes para a solução hipertônicaEDUARDO CESAR
Uma invenção simples e 100% nacional, a solução hipertônica, um preparado de água esterilizada com uma altíssima concentração de cloreto de sódio (sal), tornou-se, nos últimos anos, uma alternativa segura e eficiente ao uso do tradicional soro fisiológico na reanimação de vítimas de choque hemorrágico, situação em que a perda excessiva de sangue, geralmente devido a um trauma, pode matar uma pessoa ou deixar seqüelas. Agora, novos estudos no Brasil levantam evidências de que a solução hipertônica – ou o salgadão, como é informalmente chamada no meio médico – pode ter efeitos ainda mais amplos.
As pesquisas indicam que esse preparado, normalmente empregado em doses até dez vezes menores do que as prescritas para o soro fisiológico, pode controlar arritmias cardíacas causadas pela queda na corrente sanguínea de um tipo de anestésico, modular a resposta inflamatória do sistema imunológico durante o choque e diminuir as seqüelas de lesões no cérebro e coração decorrentes da falta de oxigênio produzida pela baixa na circulação. Por fim, os estudos ainda jogam luz sobre o mecanismo de ação do salgadão, ainda não totalmente explicado.
Não por acaso as pesquisas são chefiadas pelos médicos Irineu Velasco e Maurício da Rocha e Silva, os inventores do salgadão, cuja descoberta foi divulgada em 1980 no The American Journal of Physiology. Hoje trabalhando em separado, com equipes próprias, cada um dos cientistas está à frente de um projeto temático da FAPESP que analisa o emprego da solução hipertônica em situações variadas e sob diversos ângulos. “Num primeiro momento, a hipertônica pareceu um simples tratamento para o choque, mas agora sabemos que ela é um formidável instrumento de estudo, com amplas possibilidades clínicas”, avalia Velasco, diretor da Faculdade de Medicina, da Universidade de São Paulo (USP).
É interessante notar que a solução hipertônica e o soro fisiológico possuem, como irmãos de uma mesma família, os mesmos componentes essenciais, água e sal – mas em concentrações diferentes. Na receita do soro fisiológico entram 900 miligramas de cloreto de sódio por 100 mililitros de água, a mesma concentração de sal encontrada nas células normais do corpo humano. Daí o seu nome técnico de solução isotônica. Já a solução hipertônica apresenta 7.500 miligramas (7,5 gramas) de sal por 100 mililitros de água. Ou seja, sua concentração de cloreto de sódio é oito vezes maior do que a do soro fisiológico. Por conta dessa diferença, a solução hipertônica só se congela a -5º Celsius. Mais próximo da água pura, o soro fisiológico se solidifica a 0º Celsius.
A maioria dos novos efeitos positivos atribuídos ao salgadão foi detectada em experimentos com ratos, coelhos e cachorros. Isso não quer dizer que não há progressos em testes com humanos. No Instituto do Coração (Incor), por exemplo, o preparado de água com sal em alta concentração obteve sucesso em acelerar a recuperação de pacientes que se submeteram a certos tipos de cirurgia cardíaca, situação em que a pessoa passa por um choque hemorrágico controlado, visto que parte de seu sangue é desviado para uma máquina encarregada de manter sua circulação.
“Ainda não podemos precisar para que fins, além do choque, a solução vai se firmar como uma opção terapêutica”, afirma Rocha e Silva, chefe do departamento de Cardio-Pneumologia da Faculdade de Medicina e diretor da Divisão de Experimentação do Incor. “Aposto, no entanto, que ela vai ser útil em uma ou duas situações e talvez a cirurgia cardíaca seja uma delas.”
Como boa parte dos achados da medicina, a descoberta da solução hipertônica nasceu de um acaso. No início da década de 70, quando trabalhava na Santa Casa de São Paulo, Velasco percebeu que, durante uma sessão de hemodiálise, um paciente com pressão baixa teve sua pressão arterial normalizada sem razão aparente. Ao verificar a composição do fluido usado na diálise, o médico viu que havia ali muito cloreto de sódio. Uma enfermeira havia colocado sal demais no soro. “A solução hipertônica nasceu de uma maluquice”, afirma Velasco, em tom de brincadeira.
O episódio inspirou o médico a pesquisar o uso da solução em pacientes de choque hemorrágico, que, devido à grande perda de sangue, devem ter sua pressão arterial restabelecida o mais rápido possível a fim de preservar sua vida e diminuir seqüelas. Em sua tese de doutorado, sob orientação de Rocha e Silva, Velasco esboçou os mecanismos básicos de ação da solução, que, em seguida, foram mais bem trabalhados no artigo internacional que divulgou a descoberta. “Diante dos primeiros resultados da solução, logo vimos que tínhamos algo quente em mãos”, relembra Rocha e Silva. De lá para cá, o salgadão já foi alvo de mais de 1.300 artigos científicos.
Por ora, o único uso regulamentado da solução hipertônica é como uma alternativa ao emprego do soro fisiológico para o tratamento do choque hemorrágico. Aliás, o que caracteriza exatamente essa situação clínica? Quando há perda importante de sangue (a partir de um litro em um adulto de 70 quilos), ocorre um colapso circulatório: a pressão arterial cai tanto que o coração não consegue mais bombear sangue, rico em oxigênio e nutrientes, para os tecidos do corpo. Resultado: por falta de suprimentos, os órgãos começam a entrar em falência. A vítima de choque hemorrágico passa a suar frio e empalidece. As pupilas se dilatam. A boca seca. A respiração se torna irregular. O fluxo urinário diminui. O ritmo da pulsaçãodispara e, ao mesmo tempo, seu sinal se torna mais fraco. Se a pressão arterial não for normalizada, a morte é iminente.
Na teoria, quando se encontra na situação descrita acima, o tratamento ideal seria repor o volume de sangue que saiu do corpo com o mesmo líquido o mais rápido possível. Na prática, por vários motivos, como a impossibilidade de ter em mãos um variado estoque de sangue livre de doenças infecciosas, nenhum médico faz isso no momento em que atende um paciente de choque hemorrágico. Recorre-se a grandes quantidades de soro fisiológico ou a pequenos volumes de solução hipertônica.
Por que se faz isso? Ainda nos anos 80, Velasco e Rocha e Silva mostraram que alguns mililitros da solução hipertônica atuavam de forma benéfica para a vítima de choque em três frentes: promoviam a vasodilatação das artérias, melhoravam a performance do miocárdio (coração) e realocavam fluidos que estavam estocados em partes do organismo para o interior das veias. Esse tripla ajuda era fundamental para o paciente superar a perda de sangue, num processo semelhante, mas mais complexo, ao promovido pela administração do soro fisiológico.
Desde então, houve avanços no sentido de tentar entender o mecanismo de ação do preparado rico em sal. Pesquisas mais recentes creditam os efeitos do salgadão a dois fatores: à sua maior pressão osmótica em relação aos tecidos do corpo e à existência nos animais e seres humanos de um componente neural, uma espécie de sensor dos níveis de cloreto de sódio, que reconhece prontamente essa diferença de pressão. Em termos leigos, o que isso quer dizer?
Vamos por partes. Por ser mais concentrada (ter mais solutos em sua composição) do que o sangue, a solução hipertônica apresenta maior pressão osmótica. Ou seja, tem mais capacidade de atrair solventes (fluidos) de soluções com menor pressão osmótica. Como a concentração de solutos dentro dos tecidos corporais é menor do que no salgadão, este acaba retirando fluidos do interior das células e deslocando esses líquidos para o interior dos vasos sanguíneos e interstícios (diminutos espaços existentes entre os tecidos ou entre as partes do corpo). “O volume de fluido no sistema circulatório aumenta, o que ajuda a restaurar a pressão arterial do paciente em choque hemorrágico”, comenta Heraldo Possolo de Souza, coordenador do Laboratório de Emergências Clínicas da Faculdade de Medicina, onde são feitas as pesquisas do temático de Velasco.
Como, até agora, apenas um tipo de solução extremamente concentrada conseguiu produzir tais efeitos (a hipertônica), os pesquisadores sabem que a diferença de pressão osmótica não pode explicar todo o mecanismo de ação do salgadão. Deve haver, portanto, uma ação específica do sal no organismo. Surge, então, a hipótese de que o ser humano deve possuir um tipo de neurossensor da concentração de cloreto de sódio, que é ativado quando ocorrem mudanças de pressão. “Evolutivamente, isso seria um resquício do tempo ancestral em que a vida surgiu no mar (ambiente rico em sal)”, afirma Velasco.
Para os defensores dessa idéia, esse sensor está localizado na região do pulmão, pois a solução precisa passar por essa parte do organismo para iniciar seus efeitos. Experimentos feitos na Faculdade de Medicina sugerem que o vago, um nervo cranial que fornece fibras sensoriais para o coração e órgãos do tórax, guarda alguma relação com esse sensor. Contudo, a teoria de que haveria tal neurossensor não é consenso entre os inventores do salgadão. “Não há suficiente evidência de que esse fenômeno ocorra”, afirma Rocha e Silva. “Na verdade, há fortes indicações de que ele não ocorre.”
O dado instigante é que, em meio às discordâncias e esforços para compreender a ação da solução hipertônica, vêm sendo descobertos outros efeitos do soro rico em sal. Um desses benefícios é a diminuição da extensão das lesões cerebrais (e cardíacas) em pacientes que sobreviveram ao choque hemorrágico. Essas lesões, chamadas de isquemia, são o resultado do fluxo insuficiente de oxigênio e nutrientes nessa região. Quando ocorre o choque e o cérebro deixa de receber a quantidade normal de sangue, uma parte dos neurônios morre.
O problema é que, ao se restabelecer o fluxo de fluidos (com oxigênio) para a região afetada pela lesão, num processo chamado tecnicamente de reperfusão, ocorre um segundo dano celular na região da isquemia, rotulado de morte neuronal tardia. “É um paradoxo”, afirma Souza. “Precisamos reperfundir o paciente, mas a volta do oxigênio à área lesionada provoca mais destruição celular.” Agora a boa notícia: em ratos com isquemia, os pesquisadores da USP verificaram que o uso da solução hipertônica torna a reperfusão menos agressiva à área já lesionada.
Numa outra linha do trabalho, o salgadão forneceu indícios de que pode ser aliado no controle de overdoses por drogas. Em experimentos com corações de coelhos e cachorros, o médico Augusto Scalabrini Neto e colegas do Laboratório de Emergências Clínicas conseguiram reverter, apenas com a aplicação da solução hipertônica, um quadro de arritmia cardíaca causada por uma intoxicação de bupivacaína, droga usada como anestésico local. Essa substância, quando cai acidentalmente na corrente sanguínea, bloqueia os canais de sódio do coração, provocando uma falha nos batimentos cardíacos.
O problema, se não controlado, pode ser fatal. Nos testes, com o auxílio de um sofisticado aparelho chamado patch clamp, a administração do salgadão em células cardíacas desses bichos abriu os canais de sódio, pavimentando o caminho para que o estímulo elétrico chegasse ao coração e fizesse o músculo trabalhar. Os resultados animaram os pesquisadores, que agora vão verificar se o salgadão também pode reduzir as arritmias cardíacas provocadas por uma outra droga – a cocaína.
Outro efeito surpreendente da solução diz respeito à sua aparente atuação no sistema imunológico durante o choque hemorrágico. Estudos com ratos levantaram evidências de que o salgadão aumenta a produção de uma enzima importante para a resposta inflamatória, a ciclo-oxigenase 2 (COX2). “Vimos que a solução é capaz de alterar a expressão do gene que codifica essa enzima”, afirma Souza. O que isso tem de importante? Sem a COX2, o organismo não sintetiza prostaglandina, uma família de substâncias similares a um hormônio, algumas das quais produzidas quando ocorre um trauma celular. Ou seja, sem a prostaglandina não há inflamação, que, num primeiro momento, nada mais é do que uma resposta natural e necessária do sistema imunológico diante de uma agressão. Numa segunda etapa, geralmente se faz necessário controlar essa inflamação, que causa dor e desconforto no paciente, mas, logo após a agressão, essa reação é imprescindível.
As pesquisas nessa linha mostram, portanto, que o salgadão pode ser um modulador da maior ou menor presença de COX2 no organismo. “Pode ser que a melhora da resposta inflamatória ajude a prevenir infecções”, comenta Souza. Há algum tempo, cientistas daqui e de fora têm levantado indícios promissores sobre as repercussões da solução hipertônica no sistema imunológico. No final da década passada, um grupo de pesquisadores da Universidade da Califórnia revelou que o salgadão, apesar de ser eliminado pela urina cerca de seis horas após a sua administração, consegue preservar por aproximadamente um dia os mecanismos de defesa dasvítimas de choque hemorrágico que foram tratadas com a solução hipertônica.
Entre outros problemas, a perda de grandes volumes de sangue deprime o sistema imunológico, situação que deixa uma porta aberta para que vírus e bactérias ataquem a já fragilizada vítima de choque hemorrágico. Para investigar eventuais efeitos a longo prazo do salgadão sobre as células de defesa, um interessante estudo com ratos foi feito no Incor. Primeiro, os animais sofreram uma hemorragia. Em seguida, foram divididos em dois grupos: uma parte dos bichos recebeu o preparado rico em sal e a outra, o soro fisiológico. Por fim, 24 horas após o início do tratamento, foi causada, em todos os animais, uma infecção grave e se analisou a mortalidade em cada grupo. Resultado: 70% dos ratos que receberam o soro fisiológico não resistiram à infecção, contra 20% entre os que foram alvo da hipertônica.
Nas duas últimas décadas, foram feitos pelo menos uma dezena de pequenos e médios estudos em várias partes do mundo comparando possíveis benefícios do uso da solução hipertônica e de placebo (um preparado inócuo) em pacientes com choque hemorrágico que chegaram vivos em hospitais. Segundo Rocha e Silva, cerca de 1.600 pessoas participaram desses experimentos, sem saber, obviamente, se estavam recebendo o salgadão ou o placebo, além, é claro, do tratamento clínico que era necessário de acordo com a gravidade da situação. Se os dados de todos esses estudos forem reunidos num só grande experimento, os resultados a favor do emprego da solução hipertônica não são nada desprezíveis.
Entre os acidentados que receberam o preparado inócuo, 30% morreram, contra 20% entre os que foram submetidos ao salgadão. Essa redução da mortalidade é reconhecida na Europa, onde a maioria dos países aprovou o uso da hipertônica no choque hemorrágico. “Mas o FDA (o órgão dos Estados Unidos que regula a venda de remédios) não reconhece esse tipo de análise que junta dados de várias pesquisas”, afirma Rocha e Silva.
Para liberar o uso do preparado com sal concentrado em seu país, os norte-americanos exigem a realização de um grande estudo clínico – e não a soma de pequenas pesquisas. É uma empreitada que consumiria cerca de US$ 5 milhões. “Mas as Forças Armadas dos Estados Unidos cogitam bancar um estudo assim”, diz Rocha e Silva. Se não forem os militares, dificilmente alguma indústria farmacêutica se interessará em realizar tal estudo, visto que não há perspectiva de lucro financeiro com a solução hipertônica.
Os brasileiros não a patentearam nos anos 80 e, ainda que o tivessem feito, essa proteção intelectual hoje já teria expirado. Ironicamente, nem mesmo um pesquisador norte-americano que fez uma modificação na solução – adicionou uma macromolécula, a dextrana, que prolonga os efeitos benéficos do salgadão puro – e obteve uma patente desse novo produto em seu país conseguiu ganhar dinheiro. Como os Estados Unidos ainda não aprovaram a utilização da solução hipertônica e a patente não vale na Europa, onde se usa a solução com dextrana, o cientista não engordou a conta bancária com seu invento.
Qual a necessidade de se pesquisar o emprego da solução hipertônica se o soro fisiológico salva vidas desde a Primeira Guerra Mundial, quando passou a ser o tratamento padrão ao choque hemorrágico? O soro é um tratamento fabuloso, mas, para produzir efeito, tem de ser administrado em grandes quantidades, num processo que pode demorar horas. “Normalmente, para cada litro de sangue perdido, injetamos três de solução isotônica”, afirma Souza. Por isso, é normal e esperado que, nesses casos, o paciente fique com excesso de líquido em seu organismo por uns dois outrês dias.
Como o salgadão é aplicado de forma bem mais rápida e em dose muito menor, não há injeção excessiva de fluidos. “Em vítimas de hemorragia com lesão neurológica, já vimos que o uso da solução hipertônica ‘enxuga’ o cérebro e melhora o edema na região”, comenta Rocha e Silva. Ironicamente, quando sua equipe no Incor foi tentar reproduzir essa observação clínica num experimento controlado, com cachorros submetidos à hemorragia e lesão cerebral semelhantes às das pessoas acidentadas, tal resultado positivo não apareceu. É mais um mistério associado à solução hipertônica, que ainda vai dar muito trabalho aos cientistas.
O impacto do trauma
Nas grandes cidades, a exemplo do que costuma acontecer em cenários de guerra, vítimas de choque hemorrágico são uma constante nas ambulâncias e pronto-socorros públicos. Se nos campos de batalha essa condição clínica é geralmente uma decorrência de ferimentos causados por projéteis ou bombas, no meio urbano, afora as vítimas de bala, os acidentes de trânsito são os responsáveis, provavelmente, pela maioria dos casos de choque hemorrágico, geralmente em razão dos fortes traumas mecânicos decorrentes de batidas de automóvel.
O choque hemorrágico, portanto, está quase sempre ligado a alguma situação de violência, voluntária ou não. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) mostram que mais de 5 milhões de pessoas, sobretudo do sexo masculino, morrem todo ano em razão de algum tipo de trauma (com posterior choque hemorrágico), mais de 90% delas habitantes de países pobres ou em desenvolvimento. Isso sem contar as que ficam com inúmeras seqüelas, um golpe em sua qualidade de vida e produtividade no trabalho. “O prejuízo econômico do choque hemorrágico para a sociedade é incalculável”, comenta Heraldo Possolo de Souza, coordenador do Laboratório de Emergências Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).
As estatísticas mostram que metade das vítimas de traumas perde a vida imediatamente no local da ocorrência. Entre os sobreviventes do acidente/agressão, há ainda dois picos de mortalidade: o primeiro ocorre minutos ou horas após o trauma; e o segundo, semanas mais tarde, em razão de deficiências importantes no funcionamento de múltiplos órgãos e sistemas. O destino da outra metade, dos sobreviventes do acidente/agressão, vai depender de uma série de fatores, como a gravidade do choque hemorrágico, o tempo de resgate e, logicamente, do tipo de tratamento empregado no socorro.
Para esses pacientes de trauma que ainda estão lutando pela vida, uma das primeiras medidas dos enfermeiros ou médicos, assim que conseguem acesso à vítima, é injetar na veia do acidentado o soro fisiológico – ou a solução hipertônica – a fim de combater o choque hemorrágico.
Os Projetos
1. Mecanismos Gerais de Isquemia e Reperfusão, suas Repercussões nos Diversos Órgãos e sua Mediação (96/10377-7); Modalidade: Projeto temático; Coordenador: Irineu Velasco – Faculdade de Medicina/USP; Investimentos: RS$ 798.488,11 e US$ 121.583,00
2. Tratamento Inicial do Choque (98/15658-0); Modalidade: Projeto temático; Coordenador: Maurício da Rocha e Silva – Incor; Investimentos: R$ 189.858,33 e US$ 541.103,31
