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Medicina

Estudios en rojo

Los defectos genéticos empiezan a explicar el origen de enfermedades sanguíneas en ancianos

Hace veinte años algunos casos poco comunes de anemia empezaron a llamar la atención en el Hemocentro de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), São Paulo. En lugar de aparecer en adultos jóvenes, tal como sucede habitualmente, era en los ancianos que se detectaba una ostensible reducción en la tasa de hemoglobina, la molécula encontrada en el interior de los glóbulos rojos, encargada de transportar el oxígeno, que a su vez le da ese color rojo vivo a la sangre. Y lo que es más intrigante: la anemia de los ancianos no cedía al aplicarles el tratamiento convencional, a base de vitaminas y suplementos de hierro. Las médicas hematólogas Irene Lorand Metze y Sara Saad, que trataron estos casos, constataron que la causa de esta anemia no era la carencia de los nutrientes esenciales para la producción de las glóbulos rojos o hematíes, como el hierro y las vitaminas del complejo B. El origen del problema era bastante más complejo: estaba en las células madre de la médula ósea, donde se originan las tres familias de células sanguíneas -los glóbulos rojos y blancos y las plaquetas. No se trataba pues de anemias resistentes al tratamiento, sino de una de las formas de un grupo de enfermedades raras, los llamados síndromes mielodisplásicos o mielodisplasias, cuyo tratamiento hasta los días de actuales sigue constituyendo un desafío para la ciencia médica, pese a que sus causas son bastante conocidas.

Con características similares a las de la leucemia mieloide aguda -la forma más frecuente de leucemia aguda en los adultos-, las mielodisplasias alteran la composición sanguínea mediante la acción de dos mecanismos opuestos. Ambos transcurren en la médula ósea, el tejido que rellena los grandes huesos del cuerpo, en el cual las células de la sangre se forman y se desarrollan antes de ir a parar al torrente sanguíneo. El primer mecanismo provoca la muerte en masa de las células precursoras de la sangre. En tanto, el segundo lleva a estas células a multiplicarse de manera descontrolada -y las células de la generación siguiente llegan a venas y arterias inmaduras, e incapaces de funcionar como deberían. El efecto es el mismo: la sangre contiene glóbulos rojos maduras en cantidad insuficiente como para suministrar oxígeno a los  tejidos; y tampoco hay una cantidad adecuada de glóbulos blancos, que combaten a los microorganismos invasores; ni de fragmentos de células conocidos como plaquetas, que bloquean las hemorragias. Es por ello que quien desarrolla una mielodisplasia se siente cansado y presenta infecciones frecuentes o sangrados de difícil contención.

El análisis de  los más de 200 casos que han sido atendidos en el Hemocentro de la Unicamp está ayudando a comprender cómo surgen y evolucionan estos problemas. En ensayos de laboratorio con médula ósea de portadores de mielodisplasia, Irene y Sara descubrieron alteraciones en la expresión de tres genes que controlan la muerte programada -la llamada apoptosis- de las células de la sangre. Por este motivo, al comienzo de la enfermedad la tasa de apoptosis generalmente es elevada, e impide la producción de glóbulos rojos, blancos y plaquetas en niveles adecuados para el funcionamiento normal del organismo. No obstante, en las etapas más avanzadas, sucede lo contrario: la apoptosis disminuye y las células precursoras de la sangre llamadas blastos alcanzan la circulación -y también existen casos donde los blastos se producen en cantidad adecuada, pero no generan células sanguíneas maduras. “No si sabe si este desequilibrio en la mortalidad celular es consecuencia únicamente de trastornos genéticos de las células enfermas o si, al menos en parte, es el resultado de la actuación del sistema de defensa del organismo, abocado a la eliminación de estas células”, comenta Sara, quien detectó otro comportamiento anormal de las células en la mielodisplasia: los glóbulos blancos, al cultivárselos en laboratorio,  eran capaces de multiplicarse aun en ausencia de señales químicas que inducen a la división celular, a diferencia de lo que sucede con los glóbulos  sanos.

Resistencia a la muerte – Mientras esta duda permanece, lo cierto hasta ahora es que se produce una reducción de las señales químicas que disparan la muerte programada de los blastos y un incremento de los comandos que la impiden, tal como constataron Irene, Elisangela Ribeiro, Carmen Lima y Konradin Metze, en un estudio publicado en 2004 en Leukemia & Lymphoma. “A medida que la enfermedad progresa, estas células que contienen alteraciones se vuelve menos susceptibles a la apoptosis”, explica Irene, una de las principales investigadoras brasileñas que estudian los síndromes mielodisplásicas. En un trabajo que saldrá publicado en poco tiempo más en Leukemia Research -desarrollado juntamente con investigadores españoles de la Universidad de Salamanca y del Hospital Miguel Servet, en la ciudad de Zaragoza-, Irene y su equipo detectaron indicios de que las alteraciones en el desarrollo celular características de la mielodisplasia pueden ocurrir incluso en un nivel anterior a los blastos, en las propias células madre pluripotentes. Éste es un hallazgo que ayuda a explicar por qué tanto el nivel de glóbulos rojos y como el plaquetas y el de glóbulos blancos pueden ubicarse debajo de los niveles normales en estos síndromes.

Todavía no se conocen todos los defectos genéticos asociados a las mielodisplasias, pero se estima que las mentadas alteraciones -tales como la pérdida de parte de los cromosomas 5, 7 y 20, ó la presencia de una copia extra del cromosoma 8- serían importantes en casi la mitad de los casos de estas enfermedades. En general, las lesiones en el material genético de las células no surgen de una hora para otra. “Estos defectos genéticos, detectados en entre el 40% y el 50% de las mielodisplasias, son fruto de una serie de lesiones que se acumulan a lo largo de la vida y se manifiestan por más o menos a los los 60 años?, explica la hematóloga Maria de Lourdes Chauffaille, de la Universidad Federal de São Paulo y del Instituto Fleury, que investiga las características genéticas de estas enfermedades.

Actualmente se sabe que algunos medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer pueden dañar al material genético (ADN) de las células y llevar al desarrollo de mielodisplasias. También se sospecha que la exposición prolongada al humo del cigarrillo, a los agrotóxicos, a los solventes, como es el caso del benceno y a la radiación, puede dañar al ADN de las células precursoras de la sangre y, en el 10% de los casos, originar estos síndromes.

Después de los 60 – Estos efectos acumulativos explican por qué las mielodisplasias son más comunes después de los 60 años. Se estima que, antes de esta edad, cinco adultos por cada grupo de 100 mil desarrollan una de las formas de mielodisplasia. A partir de los 60 años, estos síndromes se vuelven de cuatro a diez veces más frecuentes: acometen a entre 20 y 50 individuos por cada grupo de 100 mil. Según los especialistas, en Estados Unidos surgen 15 mil nuevos casos de mielodisplasia anualmente, una indicación de que estos síndromes son tan frecuentes como la forma más común de leucemia en los países occidentales, la leucemia linfocítica crónica. Aunque de manera indirecta, la etnia y las condiciones socioeconómicas y ambientales parecen influir en la edad de eclosión de la enfermedad. En Europa y Estados Unidos las mielodisplasias se manifiestan más o menos a  los 70 años, mientras que en Brasil surgen más temprano, antes de los 60. “La tendencia apunta que la cantidad de casos aumenta a  medida que nuestra población envejece”, afirma Sara, de la Unicamp. Las estimaciones del IBGE señalan que durante los próximos 15 años la población brasileña mayor de 60 años crecería un 74% y pasaría de los actuales 16,3 millones a 28,3 millones de personas.

Pero no siempre el problema está en las células precursoras de la sangre. El grupo coordinado por Maria Mitzi Brentani, de la Universidad de São Paulo, Radovan Borojevic, de la Universidad Federal del Río de Janeiro y Luiz Fernando Lopes, del Hospital del Cáncer AC Camargo de São Paulo, investigó otro conjuntos de células encontradas en el interior de los huesos: las células del estroma, el tejido nutritivo en el cual están sumergidas las células precursoras de la sangre. Como la tierra que sostiene y nutre a un árbol, el estroma fija estas células y regula su desarrollo. La conclusión apunta que la salud del estroma puede marcar la gran diferencia, de acuerdo con el estudio publicado en agosto de 2004 en Leukemia Research. En una placa de vidrio con estroma de portadores de mielodisplasia, células precursoras de la sangre saludables pasaron a comportarse como las células mielodisplásicas: se proliferaban sin control y no maduraban -posiblemente debido a la producción de señalizadores químicos que inducen a la apoptosis, como el factor de necrosis tumoral alfa y el interferón gama. También se verificó lo contrario: células de la medula de personas portadoras de mielodisplasia exhibieron un desarrollo sano cuando se las cultivó en estroma de personas sin la enfermedad.

Analizados en conjunto, los estudios de los últimos diez años ayudan a entender por qué en algunos casos de mielodisplasia los exámenes, hechos con la sangre extraída de una vena del brazo, dan en el  conteo un bajo nivel de células maduras, mientras que en otros aparece una cantidad elevada de blastos. Este desajuste reproductivo, que puede surgir en unas pocas células, se amplifica durante la fabricación de la sangre. Ésta, formada por alrededor de 20 tipos diferentes de células, diluidas en una sopa de agua y proteínas,  se encuentra en constante renovación. Cuando todo va bien en el organismo, el 1% de las células sanguíneas es reemplazado diariamente. Cada 24 horas, la médula de los huesos fabrica alrededor de 200 mil millones de glóbulos rojas, 10 mil millones de glóbulos blancos y 400 mil millones de plaquetas, para reemplazar a aquellas células envejecidad, que son destruidas por el bazo.

En este proceso natural de reposición, las células madre de la medula ósea se dividen sucesivas veces, produciendo inicialmente copias idénticas de sí mismas. Pero, en un determinado punto de este proceso reproductivo, estas células dejan de autocopiarse y pasan a generar células especializadas en una determinada función, si bien que  con menor capacidad de reproducirse y de originar otros tipos de células. Sucede que la capacidad de generar cualquier tipo de célula sanguínea, la llamada pluripotencia, es un privilegio de las células madre más primordiales.

En busca de salidas – Frente a los recientes descubrimientos relativos al origen y a la evolución de las mielodisplasias, las alternativas de tratamiento siguen siendo pocas, lo que es motivo de preocupación entre los médicos. La única manera de curarse de una mielodisplasia es el transplante de médula ósea, un procedimiento mediante el cual  las células madre extraídas del hueso de la cadera de un donador sano se inyectan en el esterno del portador de la enfermedad. Una vez eliminadas las   células anormales mediante quimioterapia, las células sanas repueblan la sangre. Pero el uso de medicamentos altamente tóxicos y de radiación para eliminar las células anormales de la médula limitan la aplicación del transplante, en general realizado en personas con menos de 60 años. Los resultados son mejores antes de los 40 años. Es que después de los 60 años las personas no resisten a los efectos indeseables del tratamiento realizado antes de recibir la médula. Aun cuando el transplante es posible, el índice de éxito es bajo: en tan sólo el 40% de los casos la persona se ve libre de la enfermedad por cinco años.

Ni siquiera entre los niños los resultados son alentadores. “En estos casos, la mayor dificultad radica en encontrar donadores con una médula compatible en una población mestiza como la nuestra”, dice el oncólogo pediátrico Luiz Fernando Lopes, del Hospital del Cáncer, quien al final de la década de 1980 detectó los primeros casos de mielodisplasia infantil en Brasil y coordina el grupo que ya ha atendido a casi 250 niños con el problema. Los síndromes mielodisplásicas son muy raros antes de los 18 años -afectan a cuatro niños y jóvenes por cada millón de personas-, pero son más agresivos en dicha franja etaria: ocho de cada diez casos evolucionan en meses hacia la leucemia mieloide aguda, donde un torrente de glóbulos blancos inmaduros llega a la sangre y deja al organismo vulnerable a las infecciones. “Hoy en día conocemos razonablemente bien sus causas, y también la evolución de las mielodisplasias”, dice Lopes. “Pero todavía no sabemos cómo tratarlas de manera eficiente.”

En casos en que el transplante no es viable, la salida consiste en combatir las manifestaciones graves de la enfermedad, que varían según el tipo de mielodisplasia -hay siete tipos de mielodisplasia, según la clasificación más reciente. Cuando el principal efecto de esta reproducción celular anormal es el aumento de la cantidad de células inmaduras en la sangre, los médicos administran medicamentos capaces de eliminarlas, como la citarabina y la daunoblastina, utilizadas en el tratamiento de las leucemias. Con la disminución de los glóbulos rojos en la sangre, una de las opciones es tratar al portador de mielodisplasia con una hormona de crecimiento celular llamada eritropoyetina, producida por bacterias Escherichia coli que recibieron una copia del gen de esta proteína. Otra hormona es el factor estimulante de colonias de granulocitos, utilizada para estimular la producción de glóbulos blancos. Dependiendo del grado de anemia, las transfusiones de mensuales de sangre -o hasta semanales- pueden hacerse necesarias.

Actualmente, decenas de medicamentos que atacan a las células enfermas o estimulan la proliferación de las células sanguíneas sanas se encuentran bajo evaluación en ensayos clínicos, que se llevan a cabo principalmente en Estados Unidos y Europa. Pero todavía no se ha llegado a una medicación que reúna tres cualidades fundamentales: eficaz, poco tóxica y barata. “En los últimos 20 años, varios meteoros terapéuticos atravesaron los negros cielos de los tratamientos de los síndromes mielodisplásicos, pero para luego desaparecer rápidamente”, escribieron los hematólogos italianos Mario Cazzola y Luca Malcovati, en un comentario publicado en febrero de este año en New England Journal of Medicine sobre la más reciente promesa de medicamento capaz de elevar el nivel de glóbulos rojos: la lenalidomida, un derivado de la talidomida menos tóxico y más eficaz. Los resultados entusiasman, pero todavía es prematuro  salir a festejar. “Esperamos que otros estudios clínicos confirmen los efectos prometedores de la lenalidomida”, concluyeron los expertos.

El Proyecto
Estudio de la fisiología del sistema inmune en las neoplasias, en la autoinmunidad y en las inmunodeficiencias por citometría de flujo
Modalidad
Línea Regular de Auxilio a Proyecto de Investigación
Coordinadora
Irene Lorand Metze – Unicamp
Inversión
1.345.226,42 de reales (FAPESP)

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