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Fisiología

Energía extra bajo la piel

Componente de la bilis acciona cadena de reacciones químicas en los músculos que evita la obesidad

Al final de 1998, pocos meses después de instalarse como profesor visitante en uno de los laboratorios de la Universidad Harvard, Estados Unidos, el médico Antonio Bianco encontró en músculos de primates, incluyendo a los seres humanos, la misma proteína con que había trabajado en ratones durante 15 años en la Universidad de São Paulo (USP). Se trata de la D2, como es llamada la enzima que activa la principal hormona producida por la glándula tiroides y, a partir de ahí, acelera las reacciones que aumentan el consumo de oxígeno – o, en términos prácticos, la liberación de calor.

Siete años más tarde, ya ocupando el cargo de director de investigaciones del laboratorio de tiroides del Hospital Brigham and Women’s en Boston, afiliado a la Universidad Harvard, Bianco descubrió dos mecanismos por los cuales el organismo puede regular la producción y la actividad de esa proteína. Esos descubrimientos, publicados en dos artículos recientes de la Nature y de la Nature Cell Biology, pueden llevar a nuevos abordajes terapéuticos para combatir la obesidad, frecuentemente asociada a la diabetes tipo 2 – un serio problema para cerca de 300 millones de personas y la causa de muerte de 3 millones de individuos por año. En la medida que sirvan como base para nuevos medicamentos, esos hallazgos también pueden contribuir al tratamiento de otras centenas de millones de personas que sufren de disfunciones de la tiroides.

Uno de los mecanismos recién descubiertos que inducen la producción de la D2 pone en escena la bilis, un líquido verdoso producido diariamente durante la digestión que atrajo el interés, primeramente, de los filósofos, comenzando por los griegos. Uno de ellos, Hipócrates, dividía los fluidos del cuerpo en cuatro humores – bilis negra, bilis amarilla, flema y sanguíneo –, equiparados a cuatro elementos universales – tierra, agua, fuego y aire – y las estaciones del año.

Para Hipócrates, las enfermedades resultaban de un desequilibrio entre esos cuatros humores. A despecho de esa popularidad, las sales biliares, principal componente de la bilis, no ganaron mucha atención durante siglos. Se admitía que participasen exclusivamente de la absorción de lípidos – o grasas – y de la eliminación del colesterol. Recién hacen tres décadas se descubrió que podrían tener otras tareas en el organismo. De hecho, se mostró que actúan en otras reacciones químicas – y no sólo en el hígado, en donde son producidos, o en el intestino, donde actúan en la absorción de las grasas, pero también en otras partes del cuerpo. Lentamente, dejaron de ser solamente un agente apenas un agente emulsionante – una especie de detergente – de grasas y ganaron el status de hormonas multitareas.

En un estudio publicado en enero de 2006 en Nature, Bianco e investigadores de institutos de Francia y de Japón describen los resultados de un experimento que demuestra los efectos, en pequeños ratones domésticos, de una dieta rica en sales biliares. Uno de ellos es el aumento de la actividad de la enzima D2 en el tejido adiposo marrón – un tejido especializado en la producción de calor en pequeños roedores – y, tal como también se demostró, en el tejido muscular esquelético humano. Ese fenómeno no fue verificado en los roedores en que se bloqueó la acción del gen que lleva a la producción de la enzima D2. Después de haber sido accionada por las sales biliares, la D2 acelera el metabolismo celular, con mayor gasto energético, evitando la obesidad y la diabetes tipo 2, causada por una deficiencia en la actuación de la insulina.

Los investigadores arribaron a la conclusión de que los ácidos biliares se ligan a moléculas específicas – los receptores – de la superficie de las células de grasa. En respuesta, aumenta la producción intracelular de moléculas señalizadoras que activan el gen de la D2, una sigla que significa desiodasa de las iodotironinas tipo 2. Eso es sólo la mitad del camino. A su vez, la D2 convierte la tiroxina o T4, una prohormona de la tiroides, en la hormona T3. Es la T3 la que inicia una serie de reacciones químicas que aumentan la actividad metabólica de los músculos y los hacen funcionar como el radiador de los automóviles, liberando calor.

“Se trata de un mecanismo muy selectivo, que solo funciona en células como las de los músculos esqueléticos, que contienen al mismo tiempo los receptores específicos de los ácidos biliares y la D2”, dice Bianco. “Como resultado de ello, aumenta el gasto de energía, sin modificar los niveles de hormonas de las tiroides en la circulación o en los procesos metabólicos en otras células”. Según él, esos estudios demuestran el papel esencial de los ácidos biliares y de las hormonas de la tiroides en la regulación del organismo, también llamada  homeostasis, “además de mostrar cuanto la medicina de los antiguos griegos ya era sofisticada”.

Si ese primer mecanismo de producción de la D2 implica la activación del gen de esa enzima, el segundo mecanismo – descrito por Bianco en julio del año pasado en un artículo en la Nature Cell Biology – depende esencialmente de una proteína conocida por la sigla WSB1, que, como él verificó, controla el tiempo de vida de la D2. “Después de reconocer y ligarse a la D2, la WSB1 auxilia en la unión de otra proteína, la ubiquitina, a la D2”, explica Bianco. La estructura de la ubiquitina ya había sido caracterizada hace tres décadas, pero su función sólo fue aclarada recientemente. En el 2004, Aaron Ciechanover y Avram Hershko, ambos del Instituto de Tecnología Technion, de Israel, dividieron el Premio Nobel de Química con Irwin Rose, de la Universidad de California, Estados Unidos, por haber identificado los mecanismos de degradación de proteínas, que son destruidas después de unirse con la ubiquitina.

No es sólo la D2 la que está marcada para morir después de ganar una ubiquitina – la mayoría de las proteínas producidas por las células tienen el mismo destino. “Una característica muy importante de ese mecanismo es que es regulable y altamente específico, pues requiere la interacción de un ligamento, tal como la WSB1, que hace el enlace entre la ubiquitina y la proteína que será marcada para la degradación”, explica Bianco. La ubiquitina inactiva la D2 y hace que ella sea destruida en algunos minutos por otras enzimas. Por otro lado, una D2 a la cual no se enlazó ninguna ubiquitina permanece en la célula por muchas horas.

Bianco mostró también como otra proteína, la VDU1, reconoce, se liga y salva a la D2 de la degradación, retirándole la ubiquitina. “Es como un interruptor”, compara. Examinando ese mecanismo de une y desune, él concluyó que, inhibiéndose la acción de la WSB1, la D2 podría permanecer activa por más tiempo – normalmente, su vida media, como es llamado el tiempo en el cual se deshace la mitad de la cantidad de moléculas, varía de diez minutos, cuando está conjugada a la ubiquitina, a cerca de cinco horas.

El control de ese mecanismo podría no sólo acelerar la quema de grasas. Por aumentar o disminuir la conversión de la prohormona T4 para la hormona T3, representaría también una forma de ayudar a regular la cantidad de hormona de la tiroides en circulación en el organismo. La falta de T4 y, por consecuencia, de T3, que caracteriza el hipotiroidismo, causa fatiga, pérdida de peso y de memoria, intolerancia al frío, depresión o irritabilidad, entre otros síntomas; su exceso, el hipertiroidismo, acelera el ritmo cardíaco, provoca temblores y causa adelgazamiento.

En el hipotiroidismo, el organismo trata de aumentar la actividad de la D2, maximizando la conversión de T4 a T3. Esa transformación de la prohormona en la hormona activa sólo es posible porque, en esas circunstancias, la WSB1 deja unirse con la D2, maximizando la producción de T3, como Bianco demostró mediante de experimentos en cultivo de células y en pequeños ratones domésticos. Ya en el hipertiroidismo, ocurre lo contrario: la WSB1 parece buscar a la D2 y, con más intensidad, le adiciona una ubiquitina, evitando así que sea producida más hormona.

A la busca de una semejante
Bianco cree que es realmente factible la utilización de ese conocimiento para generar nuevas formas de tratamiento médico – y ya obtuvo en Estados Unidos el registro de la patente sobre el mecanismo de enlace de los ácidos biliares con el receptor de las células musculares, que activa la D2 y puede ser utilizado para el tratamiento contra la diabetes y la obesidad. Él pretende encontrar una molécula semejante a los dos ácidos biliares, que se enlace al receptor celular y active la D2 y la producción de la hormona T3 con el mínimo posible de efectos colaterales.

“El tratamiento prolongado con sales biliares no es recomendado, por causa de efectos adversos”, alerta. “Estamos en contacto con industrias farmacéuticas, que se mostraron muy interesadas en licenciar nuestra patente.”

Él no es el único brasileño trabajando en el laboratorio de tiroides del Hospital de Boston que apoya estas investigaciones. En los últimos años pasaron por allá, bajo su dirección, Rogério Ribeiro y Cyntia Curcio, que cursan posgrados en la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), Luciane Capelo, de la USP, y Miriam Ribeiro, profesora de fisiología de la Universidad Presbiteriana Mackenzie, de São Paulo. En este momento están allá Marcelo Christoffolete y Beatriz Freitas, de la Unifesp, y Wagner Seixas da  Silva, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ),  que cursa posdoctorado.

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