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Medicina

Rutas alternativas

La nanotecnología abre el camino a biocompuestos que podrán ocupar el lugar de huesos y tejidos y transportar medicamentos dirigidos

Nanoestructuras podrán cargar fármacos que combaten el cáncer, enfermedades infecciosas y parasitarias. Y también podrán emplearse como agentes de diagnóstico. Son algunos ejemplos de investigaciones realizadas en universidades brasileñas que tienen como foco el uso de la nanotecnología para la producción de nuevos medicamentos. Una de estas innovadoras líneas de investigación echa manos de nanotubos de carbono y colágeno para obtener nuevos tejidos, como la piel, por ejemplo, o ayudar en la regeneración ósea. Los nanotubos de carbono son estructuras cilíndricas sintetizadas a partir del carbono, dotadas de propiedades mecánicas, térmicas y eléctricas bastante superiores a las de otros materiales, y el colágeno es una molécula importantísima para todo el sistema vivo, responsable de la estructuración del esqueleto y de los órganos. Los estudios realizados en la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), llevados adelante inicialmente por los profesores Luiz Orlando Ladeira y Rodrigo Lacerda, en el Laboratorio de Nanomateriales del Departamento de Física, muestran que ése es un biocompuesto, o biocompósito sumamente prometedor.

La idea de crear ese biomaterial surgió a partir de una observación de Ladeira de que tanto el colágeno como los nanotubos de carbono tienen dimensiones similares. Los nanotubos de carbono son producidos en el laboratorio de Minas Gerais con medidas que varían de 1 a 3 nanometros (nm) de diámetro (1 nanómetro equivale a 1 milímetro dividido un millón de veces) y hasta mil nm de largura (lea en Pesquisa FAPESP nº 118), para aplicaciones variadas y por pedido para varios grupos de investigación brasileños. Existen más de 20 tipos de colágeno en los seres vivos, pero el tipo 1, humano, presente en cartílagos y huesos, está constituido por tres tipos de cadenas de aminoácidos, que forman un arreglo helicoidal, de tres hélices. ?Es una molécula parecida a una fibra, con 1 nanómetro de diámetro y 300 nanómetros de largo, dice Ladeira.

El gel de colágeno es utilizado como matriz de soporte en la cultura de diversos tipos de células, pues generalmente ellas albergan a receptores para la proteína. Adicionado al nanotubo de carbono, el gel se convierte más resistente y permite estructurar el crecimiento en tres dimensiones de las células en las matrices. La matriz de colágeno es una estructura biocompatible y biodegradable, que permite el anclaje de células para hacer la ingeniería de tejidos, o sea, crear órganos, hacer crecer piel, pedazo de miocardio y de estructuras celulares. En el caso, los investigadores quieren estudiar como se da la interacción para la producción de hueso.

La investigación tuvo inicio hace tres años, con la participación de la alumna de doctorado Edelma Eleto, que también comparte la titularidad de la patente, depositada en Brasil y en el exterior. Observamos que el biocompósito induce la producción de hidroxiapatita, responsable por la mineralización del hueso, dice Ladeira. Eso significa que él es biodegradable, biocompatible y promotor de osteogénesis (proceso de formación y desarrollo de los huesos). El biocompósito atrajo el interés del grupo empresarial Nanosolutions, con sede en la Ciudad de Méjico, que ya inició negociaciones con la universidad para hacer las pruebas clínicas necesarias para la certificación del producto.

Aplicaciones biológicas
Actualmente varios grupos de investigación de la UFMG están trabajando para ampliar el diapasón de aplicación del biomaterial. Los estudios sobre funcionalidad y biocompatilidad del producto, principalmente para aplicaciones biológicas, están siendo hechos por el profesor Gregory Kitten, coordinador del Laboratorio de Matriz Extracelular y Biología del Desarrollo del Instituto de Ciencias Biológicas. La investigadora Heloísa Colleta, del equipo de Kitten y becada del Programa de Apoyo a Proyectos Institucionales con la Participación de Recién Doctores (Prodoc), de la Coordinadora de Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior (Capes), está haciendo pruebas con el biocompuesto para la utilización futura en implantes dentarios. Principalmente cuando hay la pérdida del diente por causa de enfermedades periodontales, el período de regeneración ósea es largo, lo que lleva a la busca de alternativas que aceleren esta etapa.

En los experimentos in vitro será verificada la interferencia de los nanotubos en la proliferación, adhesión, migración, muerte y mantenimiento del estado diferenciado de células en cultivo, dice Heloisa. En los análisis in vivo se hará la implantación del biocompósito en alvéolos (cavidad donde el diente se encaja) dentarios de ratones después de la extracción del primer molar. La evaluación tiene como objetivo verificar si la implantación del biocompósito va efectivamente a acelerar la regeneración ósea sin aumentar la reacción inflamatoria. Si ese modelo fuera comprobadamente funcional, el biocompuesto podrá aplicarse en otros locales que necesitan regeneración ósea, como fracturas, por ejemplo, o en la regeneración de otros tejidos, como piel artificial.

Otra línea de trabajo desarrollada en la UFMG, también derivada de la investigación iniciada hace tres años, utiliza nanotubos de carbono para el silenciamiento génico, una línea de investigación que podrá, en el futuro, conducir a nuevas drogas dirigidas, que buscan el objetivo programado. Los nanotubos son utilizados como elementos transportadores de pequeñas moléculas de ARN (siARN), que, llevadas para dentro del citoplasma de las células, en un proceso conocido como transfección, silencian el comando de síntesis de proteínas específicas. Ese abordaje consiste en impedir que el gen estudiado genere la proteína por él codificada con el propósito de analizar las consecuencias de esa inhibición en la célula. Mientras los métodos comerciales de transfección disponibles tienen una tasa de eficiencia muy baja, en la faja de un 30% a 40%, el complejo silenciador formado por el nanotubo de carbono y siARN tiene eficiencia de un 80% a 90%, dice la profesora Silvia Guatimosim, que coordina el trabajo en alianza con la profesora Maria de Fátima Leite, ambas del Departamento de Fisiología y Biofísica del CB. Otra ventaja es que el nanotubo de carbono hasta ahora no se mostró citotóxico, lo que llevaría a la muerte de la célula. Los experimentos están siendo hechos con células cardíacas, hepáticas y neuronales, dice Marina de Souza Ladeira, alumna de doctorado que participa del proyecto.

Agentes antineoplásicos
Además de la investigación de silenciamiento génico, que integra un conjunto de aplicaciones biológicas para los nanotubos de carbono, otras líneas de estudio en el área de nanomedicina en alianza con empresas han sido desarrolladas en la UFMG. Una de ellas trata del desarrollo de un sistema de liberación para transporte de agentes anti-neoplásicos, coordinado por la profesora Mónica Cristina de Oliveira, del Departamento de Productos Farmacéuticos de la Facultad de Farmacia. La tecnología utiliza liposomas, nanoestructuras constituidas por lípidos, semejantes a las células humanas, para el transporte de fármacos para regiones específicas del organismo. Esas nanoestructuras son fabricadas en el laboratorio con materia prima sintética o extraída de la soja y del huevo. En los experimentos se usó una formulación que asocia los liposomas a la cisplatina, un quimioterapéutico sintético usado en el tratamiento de tumores cancerígenos.

Los liposomas tienen una cavidad acuosa donde pueden ser colocados agentes quimioterapéuticos que sean solubles, dice Mónica. Como la región tumoral tiene un pH más bajo que los tejidos normales, cuando esos liposomas sensibles al pH ácido llegan a esa región ellos liberan la droga en el local específico, o sea, en la célula tumoral. La nanotecnología para el transporte de fármacos puede reducir la toxicidad del tratamiento y aumentar la eficacia terapéutica, resalta la profesora.

La cisplatina es usada para tratamientos quimioterapéuticos de cáncer de cabeza, cuello, ovario, pulmón y próstata. El gran problema es que tiene una gran toxicidad renal, lo que limita mucho el aumento de dosis por el médico. Algunos pacientes con dosis repetidas comienzan a tener resistencia y no responden más al tratamiento. La conducción del quimioterapéutico en un sistema nanoestructurado podría sortear esa toxicidad renal, porque el camino recorrido por él no es el mismo del medicamento convencional. La resistencia al tratamiento está muy vinculada a la incapacidad que la célula tiene a lo largo del  tempo de permitir la entrada del medicamento, dice Mónica.

El trabajo, que comenzó en 2001, es hecho en sociedad desde 2005 con la empresa minera de investigación clínica Biocancer Clinical Research. La empresa actúa en todas las fases de desarrollo del medicamento y posee un acuerdo con el Hospital de las Clínicas de la UFMG, donde mantienen un laboratorio. Parte del desarrollo de la formulación está concluida y ahora están siendo hechos estudios pre-clínicos, que se encuentran en la etapa final e investigan dos líneas de administración del nanomedicamento, una vía endovenosa y otra intraperitoneal (membrana que recobre las paredes del abdomen y para en la superficie de los órganos digestivos). La investigadora está siendo financiada con 180 mil reales de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de Minas Gerais (Fapemig, sigla en portugués), por medio del programa Pappe Subvención, que financia proyectos de investigación y desarrollo en micro y pequeñas empresas, 510 mil reales de la Financiera de Estudios y Proyectos (Finep) y 695 mil reales de la Red Minera de Investigaciones en Nanobiotecnología, creada en 2002 y financiada por la Fapemig.

Mónica, conjuntamente con el profesor Valbert Nascimento Cardoso, también estudia el empleo de liposomas como agente de diagnóstico para procesos inflamatorios e infecciosos. Marcados con un isótopo radioactivo, como el tecnecio, esos liposomas emiten rayos gamma capaces de generar imágenes que permiten la identificación de focos inflamatorios e infecciosos en estadios iniciales, sin necesidad de sacar sangre del paciente para hacer la evaluación, como ocurre con el uso de leucocitos radiomarcados, considerado patrón.

En la Universidad Estadual Paulista (Unesp) de Araraquara, un grupo de investigación coordinado por los profesores Elson Longo y Maria Valnice Boldrin, en asociación con el Grupo EMS, fabricante de medicamentos,  trabaja desde comienzos de 2007 en el desarrollo de nanomedicamentos con liberación controlada de activos antihipertensivos. La alianza se concretó por medio del Centro Multidisciplinario para el Desarrollo de Materiales Cerámicos (CMDMC), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión mantenidos por la FAPESP. Estamos aún en una primera fase del trabajo, dice Longo. Escogemos los tipos de polímeros que vamos a utilizar como vehículo para el medicamento y los activos que serán usados para hacer el transporte. Ahora la investigación está centrada en la interacción entre el polímero y los antihipertensivos.

El polímero, bastante conocido, pero que no puede ser revelado porque aún está en fase de depósito de patente, va a englobar el medicamento activo y llevarlo hasta un local específico. La propuesta es producir medicamentos antihipertensivos capaces de actuar solamente en una determinada estructura de tejido como, por ejemplo, en músculos estriados cardíacos. Estamos trabajando con cinco diferentes antihipertensivos, explica Longo. La tecnología permitirá disminuir la cantidad del medicamento activo utilizado, con más eficacia que los encontrados hoy en el mercado. De los 4,7 millones de reales destinados a la investigación, la empresa responde por un 40% y la Finep por lo restante.

El interés de las empresas en asociarse a las universidades es reflejo de la importancia que el tema nanotecnología y fármacos ha conquistado en el medio académico. Entre 6.781 publicaciones, cruzando las palabras claves nanotecnología y fármaco, en el banco de datos Institute for Scientific Information (ISI), Brasil está en la 16ª posición en investigación, produciendo conocimiento, dice la profesora Adriana Pohlmann, del Instituto de  Química de la Universidad Federal de Río Grande del Sur (UFRGS), que conjuntamente con la profesora Sílvia Guterres, de la Facultad de Farmacia de la misma universidad, participó del desarrollo del primer medicamento nanotecnológico del Brasil, un anestésico local indicado para ser usado sobre la piel, que salió de la escala de bancada y está en fase de escalonamiento para posteriores pruebas clínicas por la empresa paulistana Incrementha PD&I, instalada en el Centro Incubador de Empresas Tecnológicas (Cietec), en la Ciudad Universitaria.

Polímeros biodegradables
El sistema que está siendo probado utiliza nanopartículas de polímeros biodegradables como acarreadores del fármaco. La ventaja es que ese material es naturalmente metabolizado por el organismo, lo que significa que es biodegradable y biocompatible, dice Henry Suzuki, director técnico de la Incrementha, empresa con foco en la investigación y el desarrollo, creada por dos industrias brasileñas del área farmacéutica, la Biolab y la Eurofarma. Una diferencia fundamental en relación a las pomadas comerciales es que ellas tienen el agente anestésico disperso en aceite, mientras que las nanopartículas del nuevo producto se quedan dispersas en agua. Como la capa externa de la piel es más hidrofílica, o sea, tiene más afinidad con el agua, las pomadas a base de aceite acaban perdiéndose en el camino hasta llegar a las capas más internas y, con eso, su eficacia es reducida, explica Suzuki. La dispersión de las nanopartículas anestésicas en agua hace que tenga una buena penetración no sólo en la capa más externa sino también en las internas, y eso con una dosis mucho menor de medicamento.

Por la potencia y tiempo de duración de la anestesia, el producto podrá ser utilizado hasta en pequeños procedimientos quirúrgicos, dice Suzuki. En la actual fase de la investigación, será hecha la validación de pruebas, ya realizadas en animales y en pacientes. Sólo entonces el anestésico podrá ser usado de forma segura y eficaz en los procedimientos quirúrgicos. La previsión inicial en la época del anuncio del anestésico, en abril de 2007, era que el producto fuese lanzado comercialmente en el 2008. Algunos contratiempos en  la fase de desarrollo, que acostumbran ocurrir cuando es hecho el paso de la escala de laboratorio para la industrial, aplazaron el lanzamiento comercial para 2009. Nuestro objetivo es llegar hasta la fase de registro del producto, que será entonces pasado para empresas comerciales, en el caso la Biolab y la Eurofarma, dice Suzuki.

La idea de desarrollar el producto partió de la Biolab, que buscó a la UFRGS para proponerle una alianza. La universidad tiene, hace 12 años, dos laboratorios dedicados a investigaciones en el área de nanotecnología, el Grupo Síntesis y Caracterización Físico-Química de Micro y Nanopartículas Aplicadas en la Terapéutica, coordinado por Adriana Pohlmann, y el Grupo Sistemas Nanoestructurados para Administración de Fármacos, coordinado por Silvia Guterres. La universidad gaucha trabaja en la producción de conocimiento para, de esa forma, investigar productos específicos bajo encomienda. Un ejemplo de eso son las investigaciones hechas con antiinflamatorios, como el diclofenaco, el mismo principio activo del Voltaren y de otros medicamentos congéneres, publicadas en revistas científicas internacionales. No es un trabajo enfocado en la innovación, sino en la producción de conocimiento, dice Adriana. La alianza entre la universidad y el Biolab trajo como resultado un depósito de patente con cotitularidad. El proyecto contó con financiación del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq).

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