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Farmacología

La guerra en las células

Descubrimientos dictaminan caminos para ayudar al sistema inmunológico en el combate contra las infecciones generalizadas

Dennis KunkelCuidado al dar vuelta la página. Si se corta el dedo con el borde del papel, las bacterias entrarán por la herida y allí se desencadenará una batalla. En esas situaciones, las células de defensa de los tejidos, tales como los macrófagos, detectan las bacterias invasoras, las fagocitan y las matan. Ese proceso libera en torno de las células una serie de sustancias que indican como las migajas de pan de la historia Hansel y Gretel el camino de la lesión a los leucocitos, células de defensa que patrullan el cuerpo por el torrente sanguíneo. Si todo sale bien, la infección será controlada y pasará desapercibida. Pero en ciertas ocasiones porque hay demasiadas bacterias o porque el sistema inmunológico está comprometido eso no basta. Las bacterias y la inflamación se diseminan por el organismo y causan una infección generalizada, o septicemia. Ésta la segunda causa de muerte en las Unidades de Terapia Intensiva (UTIs) de Estados Unidos, donde se registran más de 700 mil casos anualmente alrededor de un 30% de estos lleva a la muerte. El equipo del farmacólogo Fernando de Queiróz Cunha, de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo en Ribeirão Preto (USP-RP), está develando la batalla del sistema inmunológico contra la septicemia e indica los rumbos para elaborar medicamentos.

El trabajo de Cunha revela detalles de cómo funciona la respuesta inmunológica: en una reacción inflamatoria, las sustancias señalizadoras avanzan hasta el vaso sanguíneo más próximo, se mezclan a las células de la pared y mandan señales al interior. Los leucocitos entonces ruedan por dentro de la pared del vaso hasta hallar una brecha, por donde salen. Luego siguen la senda química hasta el frente y se unen con los macrófagos para combatir a las bacterias, que matan con sustancias tales como el óxido nítrico. Las sustancias liberadas en ese proceso también causan una reacción inflamatoria que agrede a los propios tejidos.

Cuando las bacterias ganan la batalla, se diseminan por el cuerpo y generan un cuadro de septicemia, el sistema inmunológico va detrás. En un esfuerzo extremo para contener la infección, la propia inflamación se hace generalizada, causa una caída de presión arterial y, al final, falencia múltiple de órganos. Ese es el cuadro hoy en día conocido como sepsis el término septicemia está cayendo en desuso entre los especialistas. Por lo menos la mitad de las personas que llegan a este estado muere.

La gran sorpresa para la comunidad científica internacional, alrededor de 10 años atrás, fue descubrir que las bacterias invasoras no son el problema más serio. El gran estrago sucede porque el proceso inflamatorio, un arma valiosa cuando se trata de combatir bacterias, se vuelve contra el propio organismo el mismo descontrol que causa enfermedades como la gota, la artritis y la esclerosis múltiple. Parecía obvio, bastaba bloquear la inflamación para contener la sepsis. Investigadores estadounidenses intentaron, pero si la reacción inflamatoria cesa también el combate al foco infeccioso y las bacterias se diseminan sin resistencia.

Para encontrar una forma eficaz de combatir la sepsis, el grupo de Ribeirão Preto montó un proyecto de investigación con tres vertientes. El médico farmacólogo Sérgio Henrique Ferreira, coordinador del proyecto, es el responsable de investigar los mecanismos que causan dolor ante un proceso inflamatorio. El detallar el proceso de la sepsis y la emigración de leucocitos para el foco infeccioso está a cargo de Cunha.

Éste descubrió que el rol del óxido nítrico, que los leucocitos usan para matar las bacterias, es central en el shock séptico. Dentro de los vasos, esa sustancia contribuye con los mecanismos de defensa, pues induce el relajamiento de los músculos vasculares así el mayor volumen de sangre en los vasos lleva más leucocitos para el foco infeccioso. Pero en una situación de sepsis la producción de óxido nítrico queda descontrolada y llega a ser mil veces mayor que lo normal, lo que lleva a la caída drástica da presión arterial. Descubrir eso sugirió un tratamiento: inhibir la producción de óxido nítrico en el paciente. Lo que parecía una buena idea más, sin embargo, dio origen a nuevos problemas. Sin óxido nítrico, los neutrófilos pierden su principal agente microbicida y ya no consiguen combatir la infección.

Cunha descubrió más: el óxido nítrico en exceso también inhibe la emigración de las células. Los leucocitos no se adhieren a la pared de los vasos, no ruedan y no responden al gradiente de mediadores inflamatorios, cuenta. El grupo de Cunha detalló, en artículos de 2006 en las revistas internacionales Shock, Blood y Critical Care Medicine, cómo eso sucede. Las vías bioquímicas y proteínas que dan a las células un movimiento similar al de las babosas? no funcionan en la presencia de altas proporciones de óxido nítrico. El equipo de Ribeirão Preto demostró también, en un artículo publicado en el 2007 en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, que el óxido nítrico inhibe la expresión de receptores en la superficie de los neutrófilos, que por eso pierden la sensibilidad a los mediadores inflamatorios. El sistema inmunológico queda así paralizado y pone la vida del paciente en riesgo. Ese descubrimiento sugirió rumbos al equipo de Cunha. ?Si restablecemos los mecanismos de emigración, la infección es controlada, dice él.

Es lo que su grupo trata de hacer ahora. Ellos verificaron que una sustancia esencial en esa cadena bioquímica es el ácido sulfíhidrico, también conocido como sulfuro de hidrógeno (H2S), el gas que da mal olor a los huevos podridos. Cuando se inhibe su síntesis dentro de los leucocitos, la emigración celular se paraliza; al devolver H2S al medio celular, los investigadores vieron que las células de defensa vuelven a rodar por dentro de las paredes de los vasos sanguíneos. La estrategia es nueva y el farmacólogo de Ribeirão Preto está ahora preparando el artículo para publicación. Para él, los resultados son motivo para optimismo. Tal vez ahora la comprensión de la sepsis pueda estar más cerca de salvar vidas.

Mientras esto no sucede, el shock séptico sigue siendo un problema de salud pública sin solución. Y con el envejecimiento de la población, cada año una proporción mayor de los pacientes de UTIs entra en sepsis. Un artículo publicado en 2006 en la Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets, coordinado por Eliezer Silva, médico del Centro de Terapia Intensiva del Hospital Israelí Albert Einstein en São Paulo y presidente del Instituto Latinoamericano para Estudios de la Sepsis (Ilas), compara el impacto de la septicemia en diversos países y muestra que, de cada cien personas admitidas en una UTI estadounidense, alrededor de diez entran en shock séptico.

En Brasil, Silva coordinó el estudio conocido como Bases (Estudio epidemiológico de septicemia en Brasil), que evaluó 1.383 pacientes internados en cinco UTIs brasileñas y fue publicado en 2004 en la Critical Care Medicine. El estudio, uno de los más amplios en el país, verificó que alrededor de un 30% de esos pacientes entraron en sepsis y la mitad evolucionó hacia choque séptico. Los intensos cuidados médicos sólo consiguieron salvar a la mitad de los pacientes con sepsis. La Asociación Brasileña de Terapia Intensiva promovió otro estudio, conocido como Sepsis Brasil, que examinó más UTIs y obtuvo resultados semejantes al Bases.

Según datos divulgados por el Ilas, en 2003 el sistema de salud brasileño gastó 41 mil millones de reales con terapia intensiva. De ese monto, más de 17 mil millones de reales se destinaron a los 400 mil pacientes sépticos. Con resultados insatisfactorios, ya que alrededor de 227 mil de esos pacientes murieron debido a la sepsis grave, llevando para la tumba una inversión de casi 10 mil millones de reales.

Para reducir esos números, en 2005 el Ilas se adhirió a la campaña internacional Sobreviviendo a la Sepsis. Con el objetivo de reducir la mortalidad por shock séptico en un 25% hasta 2009, 48 países están implementando directrices internacionales de atención a pacientes sépticos. Para controlar y optimizar los resultados de la campaña, los participantes envían informaciones para un banco de datos internacional. Brasil, con 50 instituciones integradas al programa, es uno de los países que más contribuyeron con datos.

La principal dificultad es el cambio cultural, explica Eliezer Silva, que en 2006 publicó (editorial Atheneu) un manual para la capacitación de profesionales en el marco del nuevo concepto que tiene el tiempo como punto central. Las nuevas directrices determinan que cuando un paciente con sepsis grave llega a la atención de urgencias de un hospital es necesario inmediatamente extraer una muestra de sangre para identificar el germen causante de la infección. Luego, en las primeras 6 horas, es esencial suministrar al paciente antibióticos, suero fisiológico en gran cantidad y medicación para estabilizar la presión arterial. Acorde con la progresión en ese período, otra serie de medidas son necesarias hasta la 24ª hora de tratamiento: medicar con corticoides y proteína C activada, controlar la glicemia y, cuando el paciente está con dificultades respiratorias, suministrar ventilación para mantener la presión de oxígeno en nivel adecuado. Los datos más recientes, que aún no fueron publicados, indican que a lo largo de la campaña la mortalidad por sepsis ha disminuido alrededor de un 7%, en todo el mundo. Por lo menos en lo que puede ser fácilmente medido.

Según Fernando de Queiroz Cunha, dar alta al paciente no equivale a un suspiro de alivio. Él mostró, en investigación con ratones aún no publicada, que la sepsis deja el sistema inmunológico debilitado. El farmacólogo verificó que, pasados 15 días de la crisis séptica, basta rociar bacterias cerca del hocico del animal una situación no muy diferente de conversar con alguien resfriado para causar la muerte de los conejillos de indias. Los trabajos de Silva y de Cunha dejan clara la necesidad de aliar una investigación básica, clínica médica y políticas públicas para vencer la batalla contra la sepsis.

El Proyecto
Mediadores involucrados en la génesis del dolor y en la emigración de leucocitos y en la sepsis; Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Sergio Henrique Ferreira – USP/Ribeirão Preto; Inversión 2.277.550,31 reales

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