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Inmunología

Aliados inesperados

Sin bacterias, los mamíferos no producen una reacción inflamatoria esencial para combatir lesiones

Laura DaviñaLos ratones sienten visiblemente dolor cuando reciben inyecciones de una sustancia irritante en las patas. Se lamen sus miembros hinchados y evitan usarlos para caminar, una reacción que no causa asombro a quienes ya han sentido inflamarse un corte en la mano o en el pie. Pero no  siempre es así. En el laboratorio del inmunólogo Mauro Teixeira, del Departamento de Bioquímica e Inmunología de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), algunos ratones pasan incólumes por esas inyecciones y les cuesta sentir dolor cuando sus patas son pinchadas con un objeto puntiagudo. Aparentemente son súper roedores, inmunes al dolor. Pero lo que tienen de especial en sus cuerpos es la ausencia de los microbios que habitan el cuerpo de cualquier mamífero – incluso los de los seres humanos –, esenciales para que el sistema inmunológico funcione en forma adecuada. El grupo de Minas Gerais descubrió que, además de ser menos sensibles al dolor, los ratones  sin  gérmenes no  tienen medios para combatir una infección causada por microorganismos nocivos ni el reflejo de protegerse una pata herida.

Mantener a esos roedores libres de las bacterias que normalmente habitan en el organismo, la microbiota, requiere sumo cuidado y un aparato complejo. Ellos viven dentro de burbujas de plástico y todo lo que consumen – aire, agua y comida – es esterilizado y entregado por pasadizos especiales. Monitoreados las 24 horas, no pueden tener contacto con el mundo exterior. En lugar de causar enfermedades, las especies de bacterias que integran la microbiota ayudan en diversas funciones esenciales para la vida, tales como la digestión de alimentos, la producción de vitamina K, esencial para la coagulación de la sangre, y el control del almacenamiento de grasa. Asimismo, la microbiota compite por un espacio que, de otra manera, estaría disponible para invasores nocivos para el organismo. Cualquier persona suele tener en su cuerpo diez veces más bacterias que células humanas – la mayor de esas bacterias se encuentra en los intestinos, donde conviven en equilibrio con el cuerpo.

Ratones libres de bacterias existen desde hace décadas en laboratorios que investigan la acción de microbios en el organismo. El abordaje innovador del grupo de Teixeira consistió en usarlos no para estudiar enfermedades, sino para develar de qué manera la microbiota contribuye a la maduración del sistema inmunológico. Un artículo publicado este año en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) explica el secreto de los superratones. Cuando reciben inyecciones de sustancias irritantes como las carragenanas, extraídas de algas rojas, los organismos de esos roedores producen una proteína llamada interleuquina-10 (IL-10), con potente acción antiinflamatoria. Es lo contrario de lo que sucede en los ratones normales, en los cuales las carragenanas desencadenan una cascada de reacciones bioquímicas que provoca la inflamación, esencial para llamar la atención del animal sobre la lesión y para reclutar células de defesa rumbo al local de la herida. Cuando las bacterias nocivas aprovechan una herida para invadir el organismo, son esas células de defesa las que las eliminan, evitando mayores daños.

Laura DaviñaHasta 2004 no se conocía esa reacción antiinflamatoria que sufren los animales sin microbiota. En dicho año, el grupo de Teixeira publicó en el Journal of Immunology los resultados de un experimento en el cual con sus colaboradores interrumpían momentáneamente el flujo de sangre en una arteria importante del intestino de dos grupos de ratones – uno de ellos libre de bacterias y el otro con la microbiota normal. Cuando la sangre vuelve a fluir con fuerza, generalmente causa una lesión en el intestino. En los ratones normales, esa lesión originó una inflamación generalizada que los mató a todos. “La respuesta a la inflamación en el intestino era tan intensa que atacaba a células y tejidos sanos de todo el cuerpo”, explica Flávio Almeida Amaral, integrante del grupo de Minas Gerais que actualmente forma parte de la investigación de su doctorado en el William Harvey Research Institute, Inglaterra. Con los animales sin bacterias, recuerda Amaral, sucedió algo diferente: ellos le ganaron a la inflamación y sobrevivieron.

Lo que sucedió con los ratones normales fue un descontrol de un proceso habitual. Generalmente acompañada de hinchazón, aumento de la temperatura en el local afectado y dolor, la inflamación induce al cuerpo a producir sustancias químicas llamadas mediadores. Esas moléculas disparan mensajes hacia el sistema inmunológico que, a su vez, envía células de defensa tales como los macrófagos y los leucocitos al local lesionado, en donde combaten microorganismos nocivos. En los ratones normales de los experimentos de Teixeira, esta respuesta era tan exagerada que no se restringía al intestino. Células de defesa en gran cantidad caían en la circulación sanguínea, combatiendo bacterias y, como balas perdidas, agredían también a las células de tejidos sanos. En órganos sensibles como los pulmones, ese proceso causa más daños y puede llevar a la muerte.

Laura DaviñaEl grupo de la UFMG descubrió que los animales que nunca tuvieron contacto con bacterias reaccionan a la lesión produciendo el antiinflamatorio natural interleuquina-10. Pero pierden esa capacidad antiinflamatoria al adquirir una microbiota – para ello, basta con que tengan contacto con excrementos de ratones normales. “Es como si las bacterias inofensivas dejaran el organismo del mamífero en estado de alerta, listo para combatir invasores con una inflamación”, explica Teixeira.

Este descubrimiento representó un avance importante en la comprensión de cómo se desarrolla la inmunidad, pero no bastaba. Era necesario entender en detalle de qué manera los ratones  sin gérmenes producen interleuquinas y así, quién sabe, arribar a alguna estrategia que ayudase en el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas tales como la artritis reumatoide, el asma y la esclerosis múltiple. En 2007, el grupo publicó más detalles, otra vez en el Journal of Immunology. Surgieron entones en la trama las anexinas y las lipoxinas, proteínas responsables de activar el sistema inmunológico. Luego de la lesión en el intestino, los investigadores detectaron niveles hasta tres veces mayores de lipoxinas en la sangre de los ratones sin  gérmenes. Ellos también tenían tenores más altos de anexinas que el detectado en los roedores normales. Fue la primera vez que se demostró que las lipoxinas y las anexinas son esenciales para estimular la producción de interleuquina-10. Como son moléculas menores, es posible que sean buenas candidatas a servir de base para medicamentos con acción antiinflamatoria. La esperanza del grupo de la UFMG apunta a que compuestos derivados de esas proteínas puedan sustituir a los antiinflamatorios actuales a base de corticoides, que generan efectos colaterales tales como el aumento de peso, la pérdida de masa muscular y una mayor propensión a la diabetes y a la osteoporosis.

En efecto, el equipo de la UFMG demostró que el hecho de inyectar lipoxina y anexina en la sangre de ratones con microbiota protege al organismo contra las lesiones en el intestino ocasionadas por la interrupción temporal del flujo sanguíneo. El tratamiento es eficaz para reducir significativamente la hemorragia local y para combatir la inflamación, devolviendo las propiedades características y el buen funcionamiento del tejido intestinal de los animales. La lipoxina y la anexina también disminuyen un 50% la mortalidad de los animales. Estos beneficios son producto de la forma de acción de esas proteínas, que actúan local, directa e independientemente, impidiendo a los tejidos de acumular líquido en demasía y formar los edemas típicos de la inflamación.

Sin embargo, evitar la inflamación no es siempre bueno. Danielle da Glória de Souza, colega de Teixeira en la UFMG, advierte que los mecanismos antiinflamatorios pueden constituir un obstáculo cuando la inflamación es acompañada por una invasión de bacterias, es decir, una infección. Sucede que las sustancias antiinflamatorias bloquean la comunicación del área lesionada con los leucocitos, las células de defensa que fagocitan y destruyen bacterias perjudiciales al organismo. Sin el reclutamiento de los leucocitos, el organismo se vuelve vulnerable, un terreno fértil para las infecciones. “Es una desventaja. La protección se concreta a medias”, admite Danielle. “Por otro lado, es una novedad que debe ser mejor estudiada y que abre horizontes prometedores, pues existe una respuesta puntual eficiente para combatir la inflamación”, refuerza.

Los investigadores de la UFMG sostienen que todavía falta comprender de qué manera las bacterias influyen en la producción de determinados mediadores y por qué, en ausencia de las mismas, el organismo secreta otros mediadores. Una explicación posible abarcaría lo que llaman de programación génica: la microbiota activa en el organismo que la hospeda genes ligados a la estimulación del sistema inmunológico;  sin  esas bacterias, el organismo precisa organizar otras estrategias de defesa.

El más reciente despliegue del estudio revela que los ratones  sin gérmenes tienen también casi un 50% más de resistencia al dolor, en relación con aquéllos con microbiota. “No se trata del dolor normal”, subraya Teixeira, “si les pinchamos las patas, sienten dolor. Estamos hablando de la sensibilidad exagerada que provoca la inflamación”. Los investigadores identificaron a la interleuquina-10 como responsable del efecto analgésico, pero falta detallar los procesos de resistencia al dolor para entender de qué manera se da el efecto analgésico. “Por ahora son solamente sospechas e hipótesis. Con los datos que tenemos, vamos a investigar nuevamente cuáles son los señalizadores y mediadores químicos directamente implicados en el proceso de producción y resistencia al dolor”, dice Amaral,  sin  descartar que algún día ese conocimiento pueda contribuir a incrementar el arsenal de analgésicos de las farmacias.

“La relación de la microbiota con la protección del organismo ya era conocida”, comenta Teixeira. “Lo que hicimos fue dar un paso adelante y refinar el conocimiento al respecto de esa colaboración que se da entre las bacterias y el sistema de defensa, trayendo a la luz informaciones más precisas sobre etapas y sustancias que ayudan a organizar esa relación”. Para él, los descubrimientos tienen una importancia mucho mayor que las consecuencias prácticas que podrán tener en el desarrollo de fármacos. Este trabajo muestra que la convivencia pacífica con ciertas bacterias es a decir verdad lo que nos permite sobrevivir en un mundo donde esos minúsculos organismos son cada vez más dominantes y numerosos.

Artículos científicos
SOUZA, D. G. et al. The esential role of the intestinal microbiota in facilitating acute inflammatory responser. The Journal of Immunology. v. 173, n. 6, p. 4137-4146. set. 2004.
SOUZA, D. G. et al. The required role of endogenously produced lipoxin A4 and annexin-1 for the production of IL-10 and inflammatory hyporesponsiveness in mice. The Journal of Immunology. v. 179, n. 12, p. 8533-8543. dic. 2007.
AMARAL, F. A. et al. Commensal microbiota is fundamental for the debelopment of inflammatory pain. PNAS. v. 105, n. 6, p. 2193-2197. feb. 2008.

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