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Biología

Acción a la sordina

Pequeñas proteínas que antes eran consideradas residuos ahora ayudan a regular las células

Cannabis_sativa_coresLORE KUTSCHERA/WIKIMEDIADos variedades de una pequeña proteína llamada hemopresina pueden estimular el hambre y las sensaciones de placer, del mismo modo que los componentes de plantas estupefacientes como la marihuana, mientras que otra variedad de hemopresina tiene el efecto contrario. Investigaciones llevadas a cabo en São Paulo y en Nueva York mostraron que estas microproteínas, conocidas como péptidos, pueden hacer mucho más, son bastante variadas y, a diferencia de lo que los expertos pensaban hasta ahora, no son residuos sin función en el interior de los billones de células del organismo.

En tan sólo un tipo de célula extraída de un riñón humano, los equipos de los farmacólogos Emer Ferro de la Universidad de São Paulo (USP), Lloyd Fricker de la Escuela de Medicina Albert Einstein, y Lakshmi Devi de la Escuela de Medicina Monte Sinaí, las dos últimas en Nueva York, identificaron y secuenciaron 116 microproteínas que ayudan a regular el funcionamiento celular y facilitan la interacción de las proteínas el grupo de las hemopresinas, producidas en las neuronas, es por ahora el más intensamente que se ha estudiado.

Además de regular el funcionamiento interno de la célula, estos péptidos pueden  modular estímulos extracelulares, dice Emer, con base en estudios publicados el año pasado y este año en la revista Journal of Biological Chemistry. Como desde 1983 había únicamente informe aislados de péptidos intracelulares con funciones biológicas, ésta es posiblemente la primera vez que estas moléculas aparecen en una variedad tan grande y son analizadas conjuntamente. En vista de lo que pueden  hacer y aparentemente deben hacer mucho más en otras células, estas moléculas indican que el funcionamiento de las células y del organismo no depende sólo de moléculas gigantes como el ADN, el ARN y las proteínas, sino también de esta multitud de intermediarios antes anónimos, casi 50 veces menores que una proteína como la hemoglobina, que transporta el oxígeno a las células.

¿Por qué nadie antes les prestó atención a estos péptidos, si son muchos y abundantes en el interior de las células? Por dos razones, según el investigador de la USP. La primera es que los espectrómetros de masa, los equipos que identifican péptidos, son relativamente recientes, además de ser de caros. La segunda es que nadie se los tomaba en serio. Emer comenta que él mismo, en 2006, tuvo que convencer a Fricker de que las alrededor de mil moléculas que él, Fricker, había extraído del cerebro de ratones no eran los llamados artefactos una palabra elegante usada en el medio científico para referirse a cualquier tipo de error ni fragmentos de otras moléculas. Producidas constantemente en el interior de las células como resultado de la fragmentación de proteínas, eran efectivamente moléculas completas que ayudaban a otras y al organismo a funcionar.

Emer entró en esa línea de investigación en 1989 al ver que las enzimas llamadas oligopeptidasas se concentraban en el interior de las células, pero los péptidos sobre los qué actuaban estaban del lado de afuera. En esa época ya se conocía uno de los mecanismos de limpieza de las células, el proteosoma, que tritura continuamente proteínas con defectos o demasiado viejas como para funcionar bien. Una proteína con 700 aminoácidos, los bloques que forman esas moléculas, puede deshacerse en al menos 35 partes. A Emer no le conformaba la posibilidad de que 34 de esas partes fuesen materia prima inerte, a la espera de otras proteínas que pudieran participar, y de que sólo una de las partes tuviera una función y se adhiriera a la superficie de las células, evitando así que el organismo identificase a la proteína de ese tipo específico como algo que debe destruirse. No tenía sentido, pensó. Para él, la célula no derrocharía péptidos, pero no sabía todavía cómo probar lo que estaba pensando.

En 1993 Emer asistió a un seminario en la Escuela de Medicina Monte Sinaí en que un experto en reconocimiento de proteínas, Stephen Burley, presentó una proteína, la Tata box binding protein, que abrazaba al ADN en puntos específicos, como si fuera una silla de montar sobre un caballo, regulando otras proteínas que interactúan con el ADN. Para él, este  tipo de encastre mostró no sólo otro refinamiento del funcionamiento del ADN, sino también que moléculas pequeñas como los péptidos podrían tener una movilidad mucho mayor que las proteínas que el propio ADN y ayudar a regular el funcionamiento celular.

Finalmente, las respuestas
En 2003, diez años después, Vanessa Rioli, bióloga de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) que participaba del equipo de Emer, detectó uno de esos péptidos, la hemopresina (lea en Pesquisa FAPESP nº 84, de febrero de 2003). De inmediato ellos vieron que la hemopresina actuaba sobre proteínas que controlaban la presión arterial. Posteriormente, con la ayuda de otra bióloga, Andrea Heimann (lea en Pesquisa FAPESP nº 143, de enero de 2008) sobre las proteínas que regulaban el hambre y el placer. La hemopressina era una prueba de que péptidos producidos en el interior de la célula no estaban en vano dentro de las células, celebra Emer.

En la época, su grupo ya había encontrado alrededor de 30 péptidos del mismo porte que la hemopressina, con entre 5 y 17 aminoácidos, y funciones que aún debían demostrarse. Dudas antiguas como la que había surgido 20 años antes, sobre las oligopeptidasas, una enzima que parecía distante del supuesto blanco ahora tenían sus respuestas. Todo comenzó a encajarse, dice. La enzima y los péptidos sobre los que actuaba están en el interior de la célula, ya no separados, uno adentro y otro afuera.

Estudios más recientes demostraron que la hemopresina no es una, sino al menos cuatro y con funciones incluso opuestas ?dos de esas variaciones pueden  aumentar y una disminuir la actividad de las proteínas sobre las cuales actúa el principio activo de la marihuana (las funciones de la cuarta forma de hemopresina aún no se han estudiado). Una duda sobre esa molécula que persistió durante años: ¿de qué manera la hemopresina puede generarse en neuronas con base en fragmentos de otra molécula, la hemoglobina, elaborada en los glóbulos rojos de la sangre? La respuesta llegó este año, mediante un estudio realizado en la Universidad de California con sede en Los Angeles (Ucla) que demuestra que las neuronas podrían fabricar las cadenas alfa y beta, dos de los bloques que forman la hemoglobina. Así, en las neuronas, estos bloques formarían la hemopresina y en las células de la sangre, la hemoglobina.

Los péptidos intracelulares han tenido una buena acogida. Desde el año pasado, cuando empezaron a salir los artículos que los describían, Emer se los presentó a sus colegas del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP donde trabaja, y a otros investigadores en congresos realizados en Holanda, Japón e Israel. En este mes de mayo él disertará en un seminario en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, al lado de Fricker y Lakshmi, los coordinadores de los otros grupos con quienes investiga péptidos intracelulares. El título de la presentación de Fricker Non-classical bioactive peptides and microproteins: are they the next big small thing? (Microproteínas y péptidos bioactivos no clásicos: ¿constituyen la próxima pequeña gran cosa? sugiere que estas pequeñas moléculas aún darán mucho que hablar.

Los proyectos
Biología molecular celular de oligopeptidasas (nº 04/04933-2); Modalidad
Proyecto Temático; Coordinador Emer Ferro –  ICB/ USP; Inversión US$ 271.000,00 y R$ 270.000,00 (FAPESP)

Artículos científicos
BERTI, D. A. et al. Analysis of intracellular substrates and products of Thimet oligopeptidase (EC 3.4.24.15) in human embryonic kidney 293 cells. Journal of Biological Chemistry. 12 mar. 2009 (on-line).
CUNHA, F. M. et al. Intracellular peptides as natural regulators of cell signalingJournal of Biological Chemistry. 2008, 283 (36), 24.448–59.
GOMES, I. et al. Novel endogenous peptide agonists of cannabinoid receptorsFASEB Journal. 2 abr. 2009 (on-line).

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