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Bioquímica

Con la insulina y la glucosa bien reguladas

La actividad física y los ácidos grasos insaturados como el omega 3 revierten la inflamación que desencadena la obesidad y la diabetes

LAURA DAVIÑATodo el mundo sabe que hacer ejercicios físicos con regularidad y evitar el consumo excesivo de carnes rojas grasosas ayuda a prevenir la obesidad y la diabetes, pero las explicaciones acerca de por qué estas recomendaciones funcionan seguían siendo hasta ahora superficiales. Pero finalmente comienza a entenderse por qué: la actividad física promueve una protección de la región del cerebro que regula el apetito, precisamente aquélla que es atacada por las grasas saturadas, como las que se encuentran en una tapa de cuadril. De acuerdo con estudios recientes, algunos de ellos realizados en Brasil, el efecto benéfico de los ejercicios es similar al que genera el consumo de otro tipo de grasas, las insaturadas de la familia omega 3, encontradas en los aceites de pescado de clima frío. Emergen de allí nuevas posibilidades de detener la obesidad y la diabetes, en especial el tipo 2, cuando el organismo produce insulina, pero no la utiliza adecuadamente.

Una parte de ese nuevo conocimiento proviene de un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) coordinado por el médico endocrinólogo Mario Saad. Desde hace años, Saad y su equipo estudian las causas de los desequilibrios orgánicos que llevan a la obesidad y a la diabetes. El año pasado, Lício Velloso identificó una causa específica de esas  enfermedades: sucede que el consumo excesivo de grasas saturadas de cadena larga puede generar una inflamación en las neuronas de una región ubicada en la base del cerebro: el hipotálamo, que controlan el hambre (lea en Pesquisa FAPESP nº 156, de febrero de 2009). Dicha inflamación impide el correcto funcionamiento de la hormona insulina, que facilita la captación de glucosa en las células. Las neuronas del hipotálamo pierden la capacidad de conectarse con insulina – en fenómeno conocido como resistencia a la insulina, común en personas obesas o diabéticas – y el hambre predomina sobre la saciedad. Ahora, Eduardo Ropelle ha arribado a la conclusión de que la práctica de ejercicios físicos, además de quemar calorías, tal como ya se sabía, ayuda a disminuir la inflamación de las neuronas del hipotálamo y a restablecer la saciedad.

Ropelle transformó ratones comunes normales en obesos, alimentándolos con una dieta rica en grasas saturadas. Posteriormente puso a una parte de los animales a nadar y correr en la cinta, mientras que otros seguían reposando. Los ratones que se ejercitaban producían intensamente proteínas antiinflamatorias conocidas como interleuquinas (en este caso, de dos tipos: la IL-6 y la IL-10), como se detalla en un artículo publicado este mes en la revista PLos Biology. Estas interleuquinas redujeron la inflamación en las neuronas del hipotálamo y la insulina volvió a funcionar normalmente. Los animales de este grupo empezaron a comer menos y perdieran peso.

“La actividad física restableció el equilibrio molecular y celular en el hipotálamo”, concluyó Ropelle. Para verificar si ambas proteínas tenían realmente ese efecto, aplicó IL-6 y IL-10 en el cerebro de los animales obesos que no hicieron ejercicios, y éstos también adelgazaron. Los ratones genéticamente modificados, incapaces de producir esos dos tipos de interleuquinas, siguieron engordando, aun cuando nadasen y corriesen. Este trabajo apunta la posibilidad de controlar la obesidad y la diabetes al intervenir en los procesos inflamatorios del sistema nervioso central, no necesariamente por medio de interleuquinas, que pueden reducir las defensas del organismo contra los microorganismos causantes de enfermedades.

En busca de los orígenes más profundos de la resistencia a la insulina, Velloso y Saad llegaron a la conclusión de que las grasas saturadas se conectan con las proteínas de la membrana celular conocidas como TLR-4. Los receptores activan enzimas que bloquean la acción de la insulina, impidiendo el aprovechamiento de la glucosa (lea en Pesquisa FAPESP nº 140, de octubre de 2007). “Cuando se activa”, dice Velloso, “el receptor celular TLR-4 acciona a su vez el proceso inflamatorio y el estrés celular, que pueden causar la muerte de las neuronas. La consecuencia de ello puede ser un desequilibrio en la cantidad de neuronas: pueden morir más neuronas que activan la ganas de comer que neuronas de las que sacian el hambre”. Por suerte, añade, los ácidos graso insaturados omega 3 pueden tener el efecto opuesto que los saturados, y bloquean en lugar de estimular la inflamación. Esta clasificación de los ácidos es una consecuencia del número de enlaces químicos dobles entre sus átomos de carbono: los ácidos saturados no tienen enlaces dobles, mientras que los insaturados tienen al menos uno. El tipo de unión química determina las estructuras espaciales (los saturados son alargados y los insaturados curvos) y sus propiedades, tales como la capacidad de interactuar con diferentes moléculas del organismo.

Velloso cree que la propiedad antiinflamatoria de los ácidos grasos insaturados omega 3 podría ser mejor aprovechada, por ejemplo, para motivar cambios en la composición de los alimentos, con el refuerzo de grasas benéficas, que en los últimos años han ayudado a reducir el riesgo de infarto y otros problemas cardíacos, y esto podría beneficiar también a quienes no lidian adecuadamente con la glucosa. En Brasil, 6 millones de personas saben que son diabéticas y otros 6 millones pueden no saberlo aún, por no haber sido diagnosticadas. En tanto, el sobrepeso y la obesidad, de acuerdo con los datos más recientes del Ministerio de Salud dados a conocer en junio, afectan a casi la mitad de la población, habiendo avanzado del 43% al 47% de 2006 a 2009.

“Un ácido graso saturado, el palmítico, activa al receptor celular TLR-4 y dispara los procesos inflamatorios que llevan a la resistencia a la insulina, mientras que otro, un insaturado, el palmitoleico, tienen el efecto inverso y disminuye la resistencia a la insulina”, sostiene Rui Curi, coordinador de un grupo de investigación del área, con sede en el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la Universidad de São Paulo (SP). Jarlei Fiamoncini, integrante de su equipo, llevó adelante un experimento que demostró claramente ese contraste. Ratones comunes que recibieron una dieta rica en ácidos grasos insaturados de la familia omega 3, el eicosapentaenoico (EPA) y el docosahexaenoico (DHA), encontrados en pescados de clima frío como el salmón y el bacalao, exhibieron una mayor sensibilidad a la insulina, normalizando la concentración de glucosa en la sangre. El exceso de glucosa en la sangre puede tener efectos en nervios y vasos sanguíneos.

LAURA DAVIÑAEn ese experimento, además de normalizar los niveles de glucosa, la dieta a base de aceite de pescado disminuyó la producción de enzimas que forman grasa a partir de carbohidratos (azúcares). Como consecuencia de ello, los animales de ese grupo engordaron menos que los del otro, alimentados con grasa de cerdo, rica en ácidos grasos saturados. “La grasa saturada, como la grasa de cerdo, obstaculiza la captación de glucosa y puede inducir una resistencia a la insulina”, dice. Los animales del segundo grupo tuvieron más hambre, comieron más y engordaron mucho.   Las grasas saturadas o insaturadas pueden tener efectos opuestos también sobre las células musculares. El exceso de dos tipos de ácido graso saturado, el palmítico y el esteárico, perjudicaron el funcionamiento de células musculares cultivadas en laboratorio y dificultaron la acción de la insulina, en tanto que los ácidos oleico, linoleico, EPA y DHA, todos insaturados, no alteraron el funcionamiento de las células y dejaron que la insulina actuase normalmente, de acuerdo con los estudios de Sandro Massao Hirabara, docente de la Universidad Cruzeiro do Sul (Unicsul). “Los ácidos grasos insaturados omega 3 previenen la resistencia a la insulina inducida por los saturados”, comenta, con base en estudios en marcha.

“No en vano, los japoneses y los esquimales, que consumen mucho pescado rico en ácidos grasos insaturados omega 3 en comparación con otras poblaciones, exhiben menos problemas cardíacos, de diabetes y obesidad”, dice Curi. Por ende, puede ser bueno reemplazar alimentos ricos en ácidos grasos saturados (aceite de soja, manteca, grasa animal) por insaturados (aceite de oliva, de linaza o de girasol). Quienes han cumplido ese estadio pueden seguir adelante y cambiar alimentos ricos en ácidos grasos insaturados omega 6 por los ricos en omega 3. Aceites como el de maíz, el de girasol, el de azafrán y el de soja contienen principalmente ácido linoleico, del cual derivan los otros componentes de la familia del omega 6, mientras que los de colza, linaza, nuez y plantas de hojas de color verde oscuro en general son ricos en alfa-linolenico, el principal componente de la familia omega 3. No todos los omegas, aunque sean insaturados, tienen el mismo efecto sobre el organismo. Como el dios romano Jano, los ácidos grasos, incluso los de un mismo tipo, tienen dos caras, de efectos opuestos. “Los ácidos grasos insaturados omega 3 reducen la inflamación que puede llevar a la resistencia a la insulina, en tanto que los insaturados omega 6 pueden actuar en el sentido opuesto”, dice Curi, recurriendo al efecto Jano.

Los ácidos grasos pueden ayudar sortear uno de los problemas que llegan con la diabetes: la dificultad de cicatrización, que hace que incluso pequeñas heridas se vuelvan crónicas, sostuvo Elaine Hatanaka, de la Unicsul. Su equipo, con colegas de la USP, examinó la acción de tres ácidos grasos – oleico, linoleico y linolénico – sobre heridas inducidas en ratones. Los tres compuestos aceleraran la cicatrización. Como efecto inicial, estimularon la migración de un tipo de células de la sangre, los neutrófilos, hacia la herida. A su vez, los neutrófilos produjeron más proteínas llamadas citocinas, que a su modo, al facilitar la comunicación entre las células, contribuyeron a que la herida se cerrase, tal como se describió en un artículo publicado en la revista Cell Biochemistry and Function.

El efecto de esos ácidos grasos – ¿otra señal del efecto Jano? – no es uniforme. “Dependiendo del tipo de célula, la acción de los ácidos grasos puede ser distinta”, dice Elaine. Asimismo, en un segundo momento, a lo largo del proceso de cicatrización, los mismos ácidos grasos actuaron de modo inverso: hicieron que los niveles de células y proteínas comunicadoras, momentáneamente elevados, volviesen a lo normal. “Los ácidos grasos modularon la respuesta inflamatoria a lo largo del proceso de cicatrización, inicialmente ampliando la acción y la cantidad de neutrófilos y de citocinas [proteínas que facilitan la interacción celular] y después llevándola a los niveles normales”, comenta Elaine. Los estudios en ese campo explican el efecto cicatrizante de aceites de plantas como la copaíba, que tiene un alto tenor de ácidos oleico y linoleico, y el antiguo hábito de la medicina tradicional china de tratar las heridas con extracto de glándulas de grillos, ricas, como ahora se sabe, en ácido linoleico.

LAURA DAVIÑAUn estudio realizado con ratones comunes en la Universidad Federal de Paraná (UFPR), con sede en Curitiba, afianzó la perspectiva de usar ácidos grasos – principalmente insaturados – como refuerzo contra el cáncer. Luiz Claudio Fernandes y su equipo verificaron que un tipo de tumor bastante agresivo, llamado tumor de Walker, creció bastante menos en los animales que recibieron una dieta rica en ácidos grasos insaturados EPA y DHA que en animales que no ingirieron dosis extras de lípidos. Según Fernandes, en los animales del primer grupo, la producción de un compuesto derivado de los ácidos grasos, la prostaglandina 3, que traba la multiplicación celular, se intensificó, y el tumor creció menos. En otro grupo, otro compuesto, la prostaglandina 2, que favorece la multiplicación de células normales y tumorales, se intensificó. Fernandes notó también una menor desnutrición en los ratones tratados con lípidos omega 3. La desnutrición es uno de los efectos del avance del cáncer, caracterizado por la pérdida del apetito y un abatimiento general, en razón del consumo intenso de glucosa que efectúan los tumores.

Fernandes cree que el organismo humano puede exhibir reacciones al menos similares. “Cuando ponemos células de tumor humano de colon, pulmón y próstata en un medio de cultivo con omega 3, la tasa de proliferación del tumor se reduce”, dice. “Los estudios en seres humanos aún son pocos, pero, por lo que hemos visto, los efectos colaterales indeseados de los ácidos grasos son mínimos y se limitan a la flatulencia o a desórdenes intestinales”. En la UFPR, el grupo de Anete Curte Ferraz verificó que el omega 3 contribuyó a reducir la depresión en personas con Parkinson o depresión severa, de acuerdo con un estudio doble ciego con 31 participantes, publicado en 2008 en Journal of Affective Disorders. En otro estudio, investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), de la USP de Ribeirão Preto y de la Universidad de Mogi das Cruzes (UMC) arribaron a la conclusión de que el omega 3 puede proteger a las neuronas del sistema nervioso central y disminuir la frecuencia de las crisis de epilepsia (lea en Pesquisa FAPESP nº 169). En Finlandia, un ensayo realizado con 33 mil mujeres sugirió otra posible aplicación de los ácidos grasos insaturados omega 3 y 6, complementados con vitamina D: la disminución de los brotes psicóticos en esquizofrénicos.

Estos estudios refuerzan la versatilidad de los ácidos grasos. Pero hay que ir despacio: nada de correr a la farmacia a comprar ácidos grasos, pensando que esos compuestos puedan darnos una salud como la que teníamos en los tiempos de niños. Los beneficios dependen no solamente del tipo, sino también de la dosificación. “Incluso los ácidos grasos insaturados como el EPA y el DHA, en dosis altas, como en las dietas parenterales [aplicadas en el torrente sanguíneo de personas que no pueden alimentarse por vía oral], pueden ser tóxicos para las células de la sangre”, dice Maria Fernanda Cury Boaventura, de la Unicsul. En ensayos con voluntarios sanos y con personas hospitalizadas, Maria Fernanda y otros investigadores de la USP verificaron que el exceso de ácidos grasos en la sangre – tal como sucede en las personas sanas en los momentos de ayuno y con personas diabéticas u obesas, y no solamente en quienes están hospitalizados y han recibido alimentación parenteral – puede ocasionar una reducción, aunque modesta, del número de linfocitos, un tipo de célula de defensa.

Lo hecho hasta ahora puede servir de motivación para que los profesionales de la salud se aboquen a la búsqueda de tratamientos más adecuados para las personas que están bajo sus cuidados. “Algunos hospitales están administrando dietas a base de aceite de pescado, pero no es lo ideal aún”, dice Maria Fernanda. “Debemos especificar las dosis y las composiciones de las dietas, de acuerdo con los pacientes. Las dieta parenteral a base de aceite de soja, que es la más adoptada mundialmente, puede contribuir a disminuir las defensas del organismo – en una palabra, puede ser imunosupresora -, lo que puede ser malo para la mayoría de las personas hospitalizadas, pero podría ser indicada en pacientes transplantados, por ejemplo”. Curi añade: “No podemos decir aún cuánto debe contener cada dieta de cada tipo de ácido graso, pero lo que sí sabemos es qué tipos no podrían faltar y aquéllos que no podrían aparecer en exceso. Lo importante son las combinaciones”. Otra razón para valorar las combinaciones es la que apunta que la que indica que los compuestos puros siguen siendo muy caros.

Los proyectos
1.
Estudio de los mecanismos de acción de los ácidos grasos en leucocitos (nº 2004/12137-1); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Rui Curi – ICB/USP; Inversión R$ 996.865,44 (FAPESP)
2. Mecanismos proinflamatorios implicados en el control hipotalámico del hambre y termogénesis (nº 2004/09789-7); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Lício Velloso – Unicamp; Inversión R$ 1.090.428,79 (FAPESP)

Artículos científicos
HIRABARA, S. et al. Saturated fatty acid-induced insulin resistance is associated with mitochondrial dysfunction in skeletal muscle cells. Journal of Cellular Physiology. v. 222, n. 1, p. 187-94. 2009.
PEREIRA, L. M. et al. Effect of oleic and linoleic acids on the inflammatory phase of wound healing in rats. Cell Biochemistry and Function. (en prensa)
ROPELLE, E. R. et al. IL-6 and IL-10 anti-inflammatory activity links exercise to hypothalamic insulin and leptin sensitivity through IKK and ER stress Inhibition. PLoS Biology. (en prensa)

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