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Inmunología

Las alergias alteran el humor

Más que una simple irritación, la exacerbación de la sensibilidad a los alimentos provoca ansiedad

EDUARDO SANCINETTIDurante la mañana del martes 5 de julio pasado, Aline dirigió la mirada hacia su madre en busca de apoyo para enfrentar un antiguo temor. A sus 11 años, era la segunda vez en la vida que probaba la leche de vaca. De su primera vez ella no se acuerda, porque sólo tenía tres meses de vida. Pero su madre no guarda buenos recuerdos. Quince minutos después de tomar una mamadera, agregada al amamantamiento para ayudarle a ganar peso, Aline comenzó a descomponerse. Su piel se brotó con manchas rojizas, su respiración se hizo sibilante y su cuerpo se entumeció. Recién en el hospital, Roselaine Aragão descubrió que Aline tenía alergia a la leche.

Por prescripción médica, se suprimieron las mamaderas, pero el pediatra no le aclaró que la lista de productos prohibidos incluía, además de la leche, sus derivados. Tres meses más tarde Aline sufrió otra crisis alérgica después de dos o tres cucharadas de un alimento infantil que ‒su madre no sabía‒ también contenía leche de vaca. Desde entonces, las restricciones fueron en aumento. No puede consumir galletas, ni chocolate, ni helado. Pizza, solamente si es sin queso. Y hasta con el jabón y los medicamentos precisa tomar recaudos porque pueden contener leche. Roselaine comenzó a leer los prospectos de los medicamentos y las etiquetas de los alimentos, además de preparar comidas sin ninguna clase de lácteos. En su casa, ni siquiera el gato bebía leche, porque Aline inmediatamente comenzaba a rascarse. “Si alguien comía pizza o abría un envase de leche cerca, yo comenzaba a sentir temor. Pensaba: ‘La voy a pasar mal'”, cuenta la niña, quien reside en Mairinque, distante a 70 kilómetros de São Paulo, y desde junio viaja con su madre todos los martes hasta la capital para realizar un tratamiento que promete cambiar su vida.

En el Hospital de Clínicas de la Universidad de São Paulo (USP), Aline y un grupo acotado de personas -alrededor de tres por mes- se someten a una terapia denominada desensibilización, que intenta suprimir la respuesta disparada por el sistema inmune contra los componentes de ciertos alimentos. Tal como en otros casos de alergias, el sistema inmune de quien presenta hipersensibilidad a algún alimento suele reaccionar de manera exagerada, provocando síntomas que van desde una incómoda picazón en la piel o un ruidoso ataque de estornudos hasta dolores abdominales. Algunas veces, también puede acontecer un brusco descenso de la presión arterial, provocando desmayos y mareos; angostamientos de las vías aéreas que tornan difícil la respiración y, en casos extremos, el denominado shock anafiláctico, que puede ser fatal si no se trata a tiempo.

Durante el tratamiento, realizado bajo control de los alergistas Fábio Morato Castro y Ariana Campos Yang, del Hospital de Clínicas, adultos y niños como en el caso de Aline, son expuestos durante semanas al alimento que, justamente, les provoca alergia, una reacción exacerbada del sistema inmune que, según muestran los estudios de investigadores de São Paulo y Minas Gerais, activa áreas cerebrales relacionadas con la ansiedad y provoca una leve inflamación del tejido adiposo.

Por cierto, hace tiempo que se sabe que la alergia a los alimentos consiste en un elaborado mecanismo natural de limpieza que involucra al sistema circulatorio, al gastrointestinal y al respiratorio. Aunque sólo recientemente, con base en estudios con animales, surgieron evidencias de que el sistema nervioso central y el endocrino también participan.

040-046_Alergia_186En los años 1990, el grupo del inmunólogo Nelson Monteiro Vaz, de la Universidad Federal de Minas Gerais, obtuvo los primeros indicios de que el cerebro se ve afectado por las reacciones alérgicas y, a su vez, influye en ellas. Bajo la dirección de Vaz, la inmunopatóloga Denise Carmona Cara desarrolló un modelo experimental en que se exponía repetidamente a ratones a alergenos de los alimentos, tal como ocurre con quien sufre de alergia, y observó que las crisis alérgicas afectaban el comportamiento de los animales.

Luego de sensibilizar a los ratones al huevo, los puso en una jaula con dos tipos de bebidas disponibles: agua pura o agua azucarada y con ovoalbúmina (la proteína causante de la alergia). Como todo roedor, los ratones sin alergia preferían el agua endulzada. Los alérgicos probaron de ambos bebederos, pero después de los primeros síntomas de alergia dejaron de lado la bebida dulce y pasaron a tomar agua pura. Esto era señal de que, de alguna manera, la actividad del sistema inmunológico estaba afectando el comportamiento de los animales, y los inducía a evitar lo que no les hacía bien. Denise logró incluso inducir el mismo comportamiento en animales sanos al inyectarles suero de ratones con alergia.

Años más tarde, durante una serie de test comportamentales con ratones sensibilizados mediante la estrategia de Denise, el neuroinmunólogo Alexandre Basso, quien entonces era miembro del equipo de João Palermo Neto en la Facultad de Medicina Veterinaria de la USP, demostró que los ratones alérgicos sufrían mayor ansiedad que los que no lo eran. Analizando el cerebro de los roedores, Basso notó que la exposición a la ovoalbúmina había activado dos regiones cerebrales -el hipotálamo y la amígdala- asociadas al miedo y a la aversión.

Lo que él observó en el sistema nervioso permitía explicar, al menos en parte, los resultados de los estudios poblacionales realizados años antes. Esos trabajos, realizados en otros países, sugerían que las personas con alergias alimentarias eran más ansiosas y deprimidas que las no alérgicas. Pero esta conexión estaba incompleta.

Otras evaluaciones, realizadas más recientemente en colaboración con el grupo de Momtchilo Russo, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP, comprobaron que en la activación del hipotálamo y la amígdala intervenían los anticuerpos. Estos componentes del sistema inmunológico, al activar un tipo de células (mastocitos) ubicadas junto a los nervios, enviaban información al cerebro sobre la defensa del organismo. “Demostramos que esta alteración en el comportamiento constituye una respuesta fisiológica que le permite al animal reaccionar rápidamente ante los primeros síntomas de la alergia y evitar el alimento que la provoca”, explica Russo. Una vez activado, el cerebro envía órdenes para que los sistemas circulatorio, gastrointestinal, respiratorio e inmunológico controlen las reacciones alérgicas. “Se trata de una reacción integral”, agrega.

Sin embargo, el cerebro puede ser engañado. Los animales alérgicos son capaces de atiborrarse con ovoalbúmina, si ésta les es ofrecida en forma agradable al paladar, lo que, para los ratones, significa mucho azúcar. Luciana Mirotti, del equipo de Russo, endulzó más el agua que contenía ovoalbúmina y observó que los roedores consumieron en 24 horas una cantidad de alergeno equivalente a su propio peso. “El azúcar activaría en el sistema nervioso un mecanismo de recompensa que permite que el animal soporte el malestar de la alergia”, dice Luciana. Este comportamiento antinatural ayuda a entender por qué, en ciertas ocasiones, los seres humanos siguen consumiendo un alimento que les hace mal, aunque el organismo emita señales para evitarlo.

EDUARDO SANCINETTICasi dos décadas después de percibir las alteraciones del comportamiento inducidas por la alergia, Denise, ahora con su alumna Luana Dourado, detectó un nuevo fenómeno. En un trabajo publicado este año en la revista Cellular Immunology, ellas demostraron que la exposición prolongada a los alergenos de los alimentos ocasiona una leve inflamación del tejido adiposo, similar a la que causa la obesidad. “Todavía no sabemos si esa inflamación es transitoria”, comenta Denise. “Si desaparece enseguida, puede que ayude al cuerpo a liberarse de lo que le provoca la alergia. Pero, de persistir, puede alterar el metabolismo de las grasas”.

Alto riesgo
Ante la falta de un tratamiento que cure la alergia -los medicamentos controlan los síntomas-, la solución para los casos graves reside en la desensibilización. Este tratamiento obliga al organismo a adaptarse en poco tiempo a los compuestos, generalmente proteínas, a los que inicialmente reconoce como extraños al cuerpo y potencialmente nocivos, aunque se encuentren en los alimentos. Cuando esto funciona -y ha funcionado en casi todos los casos tratados en el hospital de Clínicas-, el cuerpo deja de combatir esos compuestos y la persona puede convivir tranquilamente con porciones moderadas del alimento.

No obstante, el procedimiento resulta riesgoso y requiere control médico. “Sólo lo hacemos en los casos en que el riesgo de que la persona entre en contacto por accidente con el alimento y muera supera al de sufrir una reacción alérgica grave durante el tratamiento”, afirma Ariana, quien se desempeña como coordinadora del Consultorio de Alergia Alimentaria de la USP, donde el tratamiento se realiza de manera experimental, aunque ya se está ofreciendo en clínicas de Estados Unidos, Europa y también en Brasil.

Por ese motivo, antes del comienzo de la terapia, que dura entre dos y tres meses, los médicos investigan mediante test en la piel y exámenes sanguíneos, la concentración máxima de determinado alimento -los más comunes son leche, huevo, trigo y soja- con la cual el organismo puede convivir sin desencadenar una reacción alérgica. Y la diluyen más todavía. Las dosis diarias de la solución recién comienzan a ser ingeridas luego del tratamiento con un medicamento antialérgico, que reduce todavía más el riesgo de que el sistema inmune reaccione.

Aline comenzó su desensibilización en junio, bebiendo gotas de leche con agua que llegaban a ser transparentes de tan diluidas, y un mes después ya tomaba leche pura. Bastante poca, es cierto: solamente dos gotas (0,1 mililitro), que su madre dejaba caer en su boca, cada hora, mediante una jeringa. A medida que aumenta la tolerancia del cuerpo al compuesto alergénico, las dosis se van volviendo más concentradas, hasta que al final de la desensibilización, el denominado Día D, es posible consumir una porción mediana del alimento. La meta de Aline es tomar, en dos meses, 150 mililitros de leche (casi un vaso) por día, sin descomponerse, y llevar una vida más tranquila. Sin embargo, de ahí en más, deberá consumir leche regularmente para evitar el retorno de la alergia. “Ahora ella ya no siente miedo cuando preparo leche, ni recela de los niños que corren con el vaso de leche en la mano durante el recreo”, cuenta Roselaine.

Las alergias alimentarias, más frecuentes entre los niños, afectan a una porción de la población adulta mayor de lo que se imaginaba. Los datos son escasos, pero según estudios realizados en Estados Unidos y en Europa, el mundo se está volviendo más alérgico. En algo más de una década, la proporción de adultos con alergias alimentarias subió de un 1% ó 2% hasta el 4% actual. Entre los niños, más propensos a las alergias, el índice varía entre un 8% y un 11%, y las formas más frecuentes de alergias, las respiratorias, afectan a un 30% de la población.

art4485img31Un estudio con 38.400 niños estadounidenses que se publicó en julio, en la revista Pediatrics, reveló que un 8% de ellos presentaba alergia a algún alimento y que, entre los alérgicos, el 39% ya había experimentado reacciones graves. Aunque los niños sean las víctimas más frecuentes, son los padres quienes se quejan del deterioro de la calidad de vida. En Inglaterra, investigadores de la Universidad de Nottingham y de la Universidad de Derby compararon la calidad de vida de familias que tenían niños con alergia alimentaria severa con la de familias con hijos sin alergia. Evaluada por medio de cuestionarios, la calidad de vida de los niños de ambos grupos fue prácticamente la misma. Pero las restricciones impuestas a los niños alérgicos influían en la vida cotidiana de sus padres, en especial en lo referente a las relaciones sociales, según revela el trabajo, que saldrá publicado en la revista Appetite. “Los padres de esos niños viven con la sensación inminente de que pueden perder el control sobre la salud del hijo”, comenta Ariana. “Y el recelo aumenta cuando ellos comienzan la escolaridad, ya que la capacidad para rechazar un alimento pasa a depender de su propia madurez”.

Una de las dificultades que se presentan al lidiar con las alergias alimentarias, según afirman los expertos, es la imprevisibilidad. Aunque en la mayoría de los casos, las reacciones no provoquen problemas más serios que el malestar pasajero, el grado de sensibilidad puede variar bastante, y de una manera en que no siempre puede ser previsto por exámenes de sangre o test de reactividad en la piel. Sucede que la sensibilidad depende de tres factores: las particularidades del sistema inmunológico del individuo, las propiedades del alergeno y tanto las vías de exposición a éste como la frecuencia con que sucede. Esos factores varían bastante y de manera independiente, razón por la cual no siempre quien produce un elevado número de anticuerpos contra el alergeno de un alimento presentará las reacciones clínicas más graves al consumirlo. Por el mismo motivo, un historial de reacciones alérgicas leves (manchas en la piel y picazón) no garantiza que no pueda suceder algo más grave.

Hace algunos años, Richard Pumphrey, de la Enfermería Real Británica, rastreó los decesos por alergias alimentarias en el Reino Unido entre 1999 y 2006, constatando que más de la mitad de las personas que murieron después de ingerir un alimento al que eran alérgicas jamás había presentado anteriormente reacciones graves. Tal vez por eso, sugiere Pumphrey, sus médicos no hayan recomendado que llevasen con ellos un aplicador de adrenalina. “Al no conocerse de antemano la intensidad de la reacción en cada uno, tratamos a todos como si fuesen casos graves”, dice Ariana.

Tan sólo ocho alimentos son responsables por casi un 90% de los casos de alergias. Encabezando el listado se encuentra la leche de vaca, seguida por los peces, los mariscos, el huevo, el maní, castañas, el trigo y la soja. Se estima que un 2,5% de los niños son alérgicos a la leche y un 1% al huevo, síntomas que comúnmente desaparecen hacia los 5 años de edad. En tanto que las alergias a los camarones, mariscos, sardinas, maní, nueces y otras castañas aparecen más tarde y, en muchos casos, permanecen toda la vida.
Ya se está hablando del aumento de las alergias a alimentos que parecían inofensivos: zanahoria, apio nabo, durazno, manzana, pera y kiwi. El caso más sorprendente e insospechado quizá sea el de la alergia a la mandioca, que, frita o hervida, constituye la fuente de carbohidratos para 800 millones de personas en América del Sur, África y Asia. Cultivada desde hace miles de años posiblemente por los indígenas sudamericanos, la mandioca forma parte de la composición de varios alimentos industrializados porque no deja aroma ni sabor particulares y, hasta hace poco tiempo, se la consideraba poco alergénica. Esta cuestión, sin embargo, deberá ser revisada.

art4485img41En 2004, el equipo de Castro describió dos casos brasileños de alergia a la mandioca, que se encuentran entre los primeros identificados en el mundo. En el Consultorio de Alergia Ocupacional del Hospital de Clínicas, el médico Clóvis Galvão atendió, en poco más de un mes, a dos mujeres con sensibilidad al látex que se quejaban de haber cursado una crisis alérgica luego de comer mandioca. Galvão le remitió los casos a Castro, coordinador del grupo de alergia del Instituto de Investigación en Inmunología, dirigido por el inmunólogo Jorge Kalil, para, juntos, comenzar una investigación más exhaustiva.

Los test inmunológicos confirmaron que el organismo de quienes presentan alergia al látex, algo frecuente entre los médicos, enfermeras y funcionarios del sector de limpieza, producía anticuerpos capaces de reconocer a los alergenos de la mandioca. Se trataba de un ejemplo de alergia cruzada, aunque faltaba identificar cuántos y cuáles eran dichos alergenos. Utilizando anticuerpos hallados en la sangre de las primeras pacientes y de otros nueve casos registrados desde entonces, la inmunóloga Keity Santos identificó cinco proteínas capaces de provocar alergia, y aisló y caracterizó una de ellas. Durante una residencia en el Laboratorio de Diagnóstico y Tratamiento de Alergia de la Universidad de Salzburgo, en Austria, coordinado por la brasileña Fátima Ferreira, ella sintetizó esa proteína y demostró, mediante test in vitro, que era desactivada por los anticuerpos producidos contra las proteínas del látex.

Esta proteína
La Man e 5, una sigla formada a partir del nombre científico de la mandioca (Manihot esculenta), presenta una estructura similar a la de uno de los 14 alergenos del látex, producido a partir de la savia de la hevea o siringa, el árbol del caucho, según describen los investigadores en un artículo que saldrá publicado en el Journal of Allergy and Clinical Immunology. “Ahora que sabemos que esas proteínas de la mandioca provocan alergia, Keity puede intentar desarrollar un método para detectarlas o destruirlas, lo que permitirá la producción de almidón libre de alergenos”, dice Fátima, quien durante los últimos años describió reacciones alérgicas a la manzana, la nuez, la avellana, el apio nabo y la zanahoria en personas sensibles al polen del abedul, un árbol muy común en Europa.

Hay dos hipótesis que intentan explicar el aumento de las alergias alimentarias. La primera reside en la facilidad de acceso a los alimentos exóticos. Nunca fue tan fácil ni rápido viajar desde un sitio hasta otro del planeta, lo cual ciertamente contribuye a la internacionalización de las dietas anteriormente restringidas a pocas regiones. El intervalo en que sucedieron estos cambios, no obstante, puede que no haya sido suficiente para que el organismo humano, habituado a consumir una variedad acotada de alimentos durante cientos o miles de años, se adapte a los nuevos alergenos.

La segunda hipótesis plantea que en el trasfondo de esta hipersensibilidad se encontrarían algunas formas de interferencia del ser humano sobre su propio cuerpo, más específicamente sobre la digestión. El principal punto de contacto humano con el mundo exterior no es la piel, tal como muchos supondrían, sino los intestinos. Si fuese despegada del cuerpo y extendida sobre una superficie plana, la piel cubriría apenas dos metros cuadrados, mientras que los intestinos ocuparían una superficie 200 veces mayor, similar a las dimensiones de algo así como dos canchas de tenis. Es por los intestinos, en gran parte, que los elementos extraños al organismo acceden al cuerpo. Ni bien atraviesan la delicada membrana intestinal, los componentes de los alimentos y los agentes infecciosos se encuentran con un ejército de células del sistema inmunológico aptas para reconocer lo que forma parte del organismo y puede incorporarse, como así también lo que es extraño y debe eliminarse.

Durante el recorrido desde la boca hasta la sangre, los alimentos son triturados, masticados y reciben un baño de ácidos y sales digestivas, y simultáneamente sufren un ataque de enzimas. Lo que queda exhibe un tamaño tan reducido que la mayoría de las veces escapa al radar del sistema inmunológico. Las proteínas, que inicialmente pueden contener más de 200 aminoácidos, son descompuestas en secuencias de apenas media docena. Pero, si algo no es bien digerido, pueden llegar a la sangre fragmentos mayores y llamar la atención de un grupo especial de células de defensa que, a su vez, movilizan a las células productoras de toxinas y anticuerpos.

Insertos en la membrana de los mastocitos, que son células claves para las reacciones alérgicas, los anticuerpos funcionan como el gatillo de una pistola preparada para disparar. Al segundo contacto de la proteína foránea con los anticuerpos, los mastocitos liberan potentes compuestos (histamina, heparina, leucotrieno y otros) que provocan vasodilatación, disminución de la presión arterial y contracción de la musculatura lisa de las vías respiratorias. Entre cuatro y seis horas después, células enviadas desde la médula ósea llegan a la región e inician un nuevo ataque, que ayuda a eliminar a los agentes externos y recrudecen los síntomas de la alergia.

Un reciente estudio recientemente concluido por el grupo de Castro refuerza la idea de que, entre los adultos, el aumento de las alergias alimentarias se encuentra relacionado con la pérdida de la capacidad para digerir proteínas, originada por el uso indiscriminado de medicamentos del tipo del omeprazol, denominados inhibidores de la bomba de protones.

En Salzburgo, Keity sometió a las proteínas alergénicas de la mandioca a la digestión en una solución con acidez estomacal normal y en otra 100 veces menos ácida, similar a la del estómago de quienes utilizan esos medicamentos contra inflamaciones y úlceras gástricas. En el primer caso, las enzimas digestivas rompieron las proteínas en fragmentos lo suficientemente pequeños como para ser absorbidos por los intestinos y circular por la sangre sin activar a las células defensivas. En tanto, en la solución menos ácida la proteína no fue bien digerida y quedaron fragmentos lo suficientemente grandes como para desencadenar una respuesta alérgica.

“La mandioca se consume desde hace miles de años y nunca se había sospechado que causara alergia”, dice Castro. “¿Qué sería lo que ha cambiado recientemente?” La alteración más perceptible señalada por algunos investigadores es la introducción de los inhibidores de la bomba de protones hacia el final de los años 1980, que actualmente es uno de los medicamentos más vendidos en el mundo.

Para probar si esta medida explicaría el surgimiento de la alergia a la mandioca, el físico Hyun Mo Yang, de la Universidad Estadual de Campinas, desarrolló para Castro un modelo matemático que permite estimar cuánto tiempo demorarían en aparecer los primeros casos en una población que utilizara el medicamento. ¿El resultado? Alrededor de 10 años. “Es casi el tiempo que transcurrió entre la introducción del omeprazol en Brasil y la detección de los primeros casos”, comenta Castro, quien en 2008 creó el Grupo de Estudios de Nuevos Alergenos Regionales para investigar proteínas alergénicas de plantas e insectos brasileños.

“Todavía no tenemos explicaciones certeras para lo que estamos observando en la clínica”, dice Jorge Kalil, quien, además del Instituto de Investigación en Inmunología, dirige el Laboratorio de Inmunología del Instituto del Corazón y el Instituto Butantan. “La inducción de la alergia podría constituir un efecto no previsto por este tipo de medicamento”. Si se confirma para el caso de la mandioca, ese efecto quizá explique lo que sucede con algunas de las otras 475 proteínas alergénicas halladas en los alimentos, que, junto con casi otras mil, están siendo catalogadas por la bioinformática Helen Arcuri en la Allergennet, una base de datos online que recopila información sobre las características de estas proteínas, los síntomas clínicos que provocan y los test que las detectan.

Mientras no surjan novedades, la solución consiste en mantenerse a distancia de los alimentos que pueden desencadenar alergias y, en los casos que se aconseje, intentar la desensibilización, tal como en el caso de Aline. A propósito, ella ya confeccionó una lista de lo que quiere probar el día que se encuentre liberada para consumir leche. Galletas, pasteles, brigadeiro [n. del tr.: especie de bombón tipo trufa, característico de la gastronomía brasileña], helado y pizza. Eso sí, con mucho queso.

El Proyecto
Instituto de Investigación en Inmunología (n° 2008/57881); Modalidad Proyecto Temático/ INCT; Coordinador Jorge Kalil – FM/ USP; Inversión R$ 2.909.938,18 (FAPESP) e R$ 3.554.319,49 (CNPq)

Artículos científicos
SANTOS, K.S. et al. Allergic reactions to manioc (Manihot esculenta Crantz): Identification of novel allergens with potential involvement in latex-fruit syndrome. Journal of Allergy and Clinical Immunology. En prensa.
MIROTTI, L. et al. Neural pathways in allergic inflammationJournal of Allergy. 9 feb. 2011.

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