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Inmunología

Defensas vulnerables

Médicos se movilizan para detectar precozmente enfermedades ocasionadas por fallas en las barreras contra microorganismos

Las inmunodeficiencias primarias acometen fundamentalmente a los bebés

SCIENCE PHOTO LIBRARY / GLOW IMAGESLas inmunodeficiencias primarias acometen fundamentalmente a los bebésSCIENCE PHOTO LIBRARY / GLOW IMAGES

Pediatras, representantes del gobierno y científicos de Brasil y de otros países se reunieron el primer sábado de marzo por ocasión de la apertura de la Escuela São Paulo de Ciencia Avanzada en Inmunodeficiencias Primarias, y formalizaron la creación de un consorcio de centros médicos de referencia para el diagnóstico y el tratamiento de las denominadas inmunodeficiencias primarias (IDPs), un conjunto integrado por alrededor de 180 enfermedades raras y de alta letalidad, caracterizadas por el mal funcionamiento del sistema inmunológico. Debido a la incapacidad para producir células de defensa o anticuerpos contra virus y bacterias, niños y adultos portadores de IDPs son sumamente susceptibles a infecciones, incluso aquéllas causadas por microorganismos generalmente inofensivos en personas normales, y pueden desarrollar enfermedades autoinmunes tales como la diabetes ‒además de cáncer‒ en una frecuencia mayor que en la población considerada sana.

El consorcio, conformado para ampliar el acceso al diagnóstico y perfeccionar el tratamiento de estas enfermedades en general detectadas tardíamente, está constituido inicialmente por médicos y científicos de cuatro centros del nordeste (Fortaleza, Natal, Recife y Salvador), dos del centro-oeste (Brasilia y Cuiabá), siete del sudeste (Belo Horizonte, Río de Janeiro, Campinas, Ribeirão Preto, Botucatu y dos de São Paulo) y tres del sur (Curitiba, Florianópolis y Porto Alegre). En todo el país, se estima que 160 mil personas padecen IDPs, pero sólo 2 mil se encuentran en tratamiento y más de 18 mil aguardan el diagnóstico.

Como primera medida, el grupo ha empezado a divulgar folletos en portugués, inglés y español con una lista de 12 señales de alerta que pueden ayudar a los pediatras a reconocer las inmunodeficiencias primarias durante el primer año de vida, tales como la persistencia de infecciones o diarreas, la ausencia de timo ‒una glándula del sistema inmunológico fácilmente visible en las radiografías de tórax‒ lesiones en la piel y reacciones intensas a las vacunas con microorganismos atenuados, especialmente la BCG, aplicada contra la tuberculosis durante los primeros días posteriores al nacimiento (vea el recuadro en la próxima página).

“Como las inmunodeficiencias primarias acometen fundamentalmente a los bebés, no podemos esperar la repetición de las infecciones”, dice la pediatra Magda Carneiro Sampaio, coordinadora del grupo de IDPs del Instituto del Niño del Hospital de Clínicas de la Universidad de São Paulo (USP) y del nuevo consorcio de instituciones. “Debemos pensar en las primeras manifestaciones.”

Las recomendaciones a los pediatras, dadas a conocer en la página del Ministerio de Salud en internet, se apoyan en una revisión de propuestas similares y en los 35 años de experiencia de médicos de la USP, y fueron publicadas en 2011 en la revista Pediatric Allergy and Immunology. Ésta es la propuesta más reciente de señales de alerta con foco en las primeras manifestaciones de las inmunodeficiencias; pero no es la única. En 2009, el médico y profesor de la USP de Ribeirão Preto, Pérsio Roxo Júnior, publicó en el Jornal Brasileiro de Pneumologia las 10 señales de alerta del Grupo Brasileño de Inmunodeficiencia. Adaptado a partir de la propuesta presentada en 1999 por la Fundación Jeffrey Modell, de Estados Unidos, y de la Cruz Roja Americana, este conjunto de medidas incluye “dos o más neumonías durante el último año”, “cuatro o más otitis en el último año” y “un historial familiar de inmunodeficiencia”.

Los riesgos de la BCG
La incapacidad de producir células de defensa o anticuerpos puede detectarse por medio de un sencillo análisis de sangre, argumenta Carneiro Sampaio. De igual modo, algunos cuidados sencillos podrían ayudar a disminuir la cantidad de muertes que generalmente acompañan a estas afecciones. Según ella, las enfermeras siempre deberían preguntarles a los responsables por el bebé si ha habido casos familiares de niños que hayan fallecido debido a infecciones, o si ha habido casamientos consanguíneos que pueden facilitar el surgimiento de estas afecciones, casi todas de origen genético, antes de aplicar las vacunas obligatorias, tales como la BCG.

056-059_Imunodeficiencia_206“En caso de sospecha, lo mejor es no vacunar y derivar a un centro de referencia capaz de realizar el diagnóstico y el tratamiento”, subraya Carneiro Sampaio. “A los niños con inmunodeficiencias primarias no debería vacunárselos”. Las vacunas pueden ser fatales para bebés cuyos organismos son incapaces de producir células de defensa o anticuerpos contra bacterias o virus. “Nos encontramos en una fase cuyo objetivo es sensibilizar a los médicos en cuanto a la atención que deben prestarles a estos problemas, pues la mayor parte de los niños con inmunodeficiencias primarias mueren por infecciones o septicemia antes de que se les efectúe el diagnóstico correcto”, dice.

Con base en la frecuencia poblacional de las IDPs en Estados Unidos (un caso por grupo de 1.200 personas), se estima que en Brasil habría 160 mil personas con IDPs, de las cuales 34 mil se encontrarían en el estado de São Paulo; pero solamente 3 mil han sido diagnosticadas. Un trabajo publicado en enero en el Journal of Clinical Immunology examina 1.008 casos de niños y adultos de todo el país diagnosticados y tratados entre 1978 y 2011 en el Hospital de Clínicas de la USP. Es el mayor estudio nacional –y uno de los más vastos en el mundo– realizado en un mismo centro médico.

En dicho estudio, los médicos detectaron 62 distintos tipos de inmunodeficiencias primarias. La deficiencia en la producción de anticuerpos ‒fundamentalmente inmunoglobulina A (IgA)– representó la categoría más común (el 61% del total). El porcentaje de deficiencia en la producción de anticuerpos aumentó de acuerdo con las franjas de edad, de un 15% en el grupo de niños de hasta 2 años hasta un 84% en el grupo de personas con 30 años o más.

Como era de esperarse, ya que la mayoría de las IDPs graves es causada por fallas en el funcionamiento de genes del cromosoma X, los bebés de sexo masculino y los varones predominaron (566 casos, o el 56% del total), aunque la distribución por género haya variado bastante entre los grupos de edades. Los niños constituían el 75% de los pacientes de hasta 2 años de edad, y el 64% en el grupo de entre 2 y 5 años, mientras que las mujeres predominaban (un 58%) en el grupo con 30 años o más.

Una vez diagnosticadas, varias inmunodeficiencias primarias pueden tratarse mediante la aplicación mensual de anticuerpos bajo la forma de gammaglobulina, disponible en el sistema público de salud. Los casos más graves requieren trasplante de células madre hematopoyéticas, intervención que se realiza en tres centros médicos vinculados al Sistema Único de Salud (SUS). “Normalmente usamos células del cordón umbilical almacenadas en bancos públicos, pero en algunos casos es posible usar células madre extraídas de la medula ósea de hermanos. Es una terapia que redunda en grandes posibilidades de cura, y permite que el niño tenga una vida normal en el futuro”, dice Carneiro Sampaio. Las infecciones se combaten mediante la aplicación de antibióticos, en dosis similares a las utilizadas en personas con el sistema inmunológico normal, pero generalmente durante más tiempo.

Rastreo neonatal
En la Escuela São Paulo de Ciencia Avanzada en Inmunodeficiencias Primarias, que es un encuentro internacional que contó con el apoyo de la FAPESP, a la par de la formación del consorcio, el médico Jorge Andrade Pinto, docente de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), anunció un proyecto piloto de rastreo de un grupo de enfermedades conocido como inmunodeficiencia combinada grave (SCID), que reduce la producción de linfocitos B y T y deja a los bebés altamente susceptibles a infecciones. Los análisis comenzarán a hacerse durante el segundo semestre de este año en el Hospital de Clínicas de la UFMG, con financiación del Ministerio de Salud. Un proyecto similar de pesquisa neonatal para IDPs se encuentra en marcha en São Paulo desde 2010.

Cuando se infecta, la cicatriz que deja la BCG puede indicar una deficiencia del sistema inmunológico

SCIENCE PHOTO LIBRARY / GLOW IMAGESCuando se infecta, la cicatriz que deja la BCG puede indicar una deficiencia del sistema inmunológicoSCIENCE PHOTO LIBRARY / GLOW IMAGES

“Pretendemos analizar a 250 mil recién nacidos en 12 meses”, declaró Andrade Pinto a Agência FAPESP. Con base en la prevalencia registrada en estudios realizados en Estados Unidos, de 1 caso cada 35 mil pesquisados, el médico espera encontrar entre 5 y 10 recién nacidos portadores de SCID y de otras enfermedades graves caracterizadas por la disminución de la población de linfocitos en la sangre. En Estados Unidos, se detectaron 20 bebés con SCID mediante la aplicación de la pesquisa neonatal de rutina realizada en la mayoría de los estados del país. “Seguramente, muchos bebés morían sin haber sido diagnosticados”, comentó John Routes, del Hospital de Niños de Wisconsin. “Si la enfermedad es detectada antes de que el bebé se enferme, las posibilidades de cura oscilan entre un 90% y un 95%.”

Las causas y los tipos de tratamiento de algunas formas de inmunodeficiencias primarias son todavía poco conocidos. Éste es el caso de la linfohistiocitosis hemofagocítica o HLH, que se produce cuando los macrófagos eliminan a otras células de defensa. En una de las presentaciones, Geneviève de Saint-Basile y Fernando Sepúlveda, ambos del Hospital Necker, de París, mostraron los avances en el estudio de ratones en los cuales lograron inducir la enfermedad de manera similar a la de las personas. Según ellos, la superactivación de los macrófagos puede estar ocasionada por la infección con el virus Epstein-Barr (EBV), que infecta a los linfocitos B, generalmente sin mayores consecuencias, y puede causar algunos tipos de cáncer, fundamentalmente en adultos.

“Los adultos también pueden padecer inmunodeficiencias primarias, en general menos graves que las de los niños”, dice Cristina Kokron, una de las coordinadoras de un consultorio ambulatorio del HC, quien durante los últimos 15 años atendió a 840 adultos con sospecha de IDPs, la mayoría con diagnósticos definidos (449 casos) y con deficiencia en la producción de anticuerpos (398 casos). A menudo las infecciones persisten durante décadas hasta que se las asocia con la incapacidad de producir células o anticuerpos capaces de detener a los microorganismos que las causan. Uno de los 155 pacientes que reciben la inmunoglobulina por vía intravenosa todos los meses tiene 81 años y padecía diarreas constantes desde niño. “En adultos”, dice Kokron, “las infecciones provocadas por la deficiencia en la producción de anticuerpos no siempre son fatales”.

El uso de medicamentos que debilitan las defensas del organismo, tales como los corticosteroides, es la causa de 58 casos de inmunodeficiencias (secundarias) tratados en el hospital de la USP. “Todos los médicos deben prestar mucha atención a los efectos colaterales de los medicamentos que prescriben, pues las consecuencias pueden ser dramáticas”, advierte Kokron.

De los 14 adultos con agammaglobulinemia, un tipo de IDP, 9 provinieron del Instituto del Niño del HC, lo que indica que los niños que antes morían ahora sobreviven. En uno de los estudios, Kokron, Ana Karolina Oliveira y Maira Pedreschi verificaron que la vacuna contra la gripe aplicada a 22 adultos con deficiencia en la producción de anticuerpos ayudó a disminuir la frecuencia de gripes, sinusitis y neumonías y a disminuir el uso de antibióticos, pese a no estimular la producción de anticuerpos contra el virus de la gripe.

Proyectos
1.  La autoinmunidad en los niños: investigación de las bases moleculares y celulares de la autoinmunidad de inicio precoz (2008/58238-4); Coord. Magda Maria Sales Carneiro Sampaio – FM-USP; Modalidad Proyecto Temático; Inversión R$ 1.827.061,70 (FAPESP)
2. São Paulo Advanced School on Primary Immunodeficiencies (2012/50308-9); Coord. Magda Maria Sales Carneiro Sampaio – FM-USP; Modalidad Escuela São Paulo de Ciencia Avanzada; Inversión R$ 354.969,80 (FAPESP)
3. Evaluación del perfil TH17 en pacientes con inmunodeficiencia común variable (ICV) con o sin autoinmunidad (2011/ 22076); Coord. Cristina Maria Kokron – FM-USP; Modalidad Línea Regular de Ayuda al Proyecto de Investigación; Inversión R$ 108.770,83 (FAPESP).

Artículos científicos
CARNEIRO SAMPAIO, M. et. al. Primary immunodeficiency diseases in different age groups: a report on 1,008 cases from a single brazilian reference center. Journal of Clinical Immunology. 2013 (on line).
CARNEIRO SAMPAIO, M. et. al. A proposal of warning signs for primary immunodeficiencies in the first year of life. Pediatric Allergy and Immunology.  v. 22, p. 345-6. 2011.
ROXO, P. Imunodeficiências primárias: aspectos relevantes para o pneumologista. Jornal Brasileiro de Pneumologia. v. 35, p. 1.008-117. 2009.

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