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GENÉTICA

En un gusano, los frenos del envejecimiento

Un fármaco mejora el funcionamiento celular en el helminto C. elegans

Gusanos a la vista: una lucha permanente para elevar la expectativa de vida

Léo RamosGusanos a la vista: una lucha permanente para elevar la expectativa de vidaLéo Ramos

Cada día, a la hora del almuerzo y al final de la tarde, en uno de los laboratorios del séptimo piso de un antiguo edificio de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), el estudiante de medicina Vitor Neves Sato examina bajo el microscopio los movimientos de unos gusanos transparentes conocidos con el nombre científico de Caenorhabditis elegans, que alcanzan como máximo 1 milímetro de longitud y se deslizan sin cesar con explícita elegancia, como minúsculas serpientes, sobre la placa de Petri. Está interesado en observar los efectos de un antibiótico sobre la expectativa de vida de ese organismo, que comenzó a utilizarse en laboratorio hace exactamente 50 años y posibilitó una serie de importantes descubrimientos. Fue en el C. elegans que los biólogos identificaron los primeros genes asociados con el envejecimiento y el mecanismo de la muerte celular programada, esencial para el desarrollo de cualquier ser vivo.

Sato notó que esos helmintos que crecieron en el medio de cultivo con el antibiótico, vivieron entre un 9% y un 19% más ‒hasta 10 días extras‒, un tiempo considerable para seres que raramente viven más de un mes, en comparación con los que no lo recibieron. El fármaco prolongaría la vida del gusano, no por matar bacterias ‒de las cuales, a propósito, se alimenta‒, sino porque aumenta la producción y la acción de la enzima Dicer y otras pequeñas moléculas conocidas con el nombre de microARNs. Las microARNs, identificadas por primera vez en 1993 en C. elegans, son un tipo de ácido ribonucleico (ARN) que, en este caso, se adhiere a otro tipo de ARN, el mensajero, y contribuyen a una reducción en la producción de proteínas. Como respuesta a ese bloqueo, según Marcelo Mori, profesor de la Unifesp que coordina el trabajo, las células optimizarían la producción de energía, evitando desperdicios y la formación de residuos, cuyo exceso puede dañar el ADN y acelerar el desarrollo de enfermedades asociadas con el envejecimiento y otras, como por ejemplo el cáncer.

Una comunidad de C. elegans, cuya vida promedio es de un mes

Léo RamosUna comunidad de C. elegans, cuya vida promedio es de un mesLéo Ramos

De este modo, el antibiótico, cuyo nombre Mori mantiene en secreto, simula el efecto de la restricción calórica, una fórmula reconocida para vivir más, aunque en sí misma sería impracticable para los seres humanos, ya que implicaría comer entre un 30% y un 40% menos “hasta la muerte”, subraya. Otra forma de lograr este efecto consiste en bloquear la actividad del gen mTOR, asociado con la síntesis de proteínas. En un estudio publicado en agosto en la revista Cell Reports, científicos de Estados Unidos prolongaron la expectativa de vida de ratones en alrededor de un 20%, lo cual equivale a extender la vida de una persona por 16 años, reduciendo la actividad del gen mTOR. Curiosamente, en ese experimento, la longevidad no resultó la misma en los diferentes tejidos u órganos. Los animales mejoraron en cuanto a la retención de memoria, la coordinación motriz y la fuerza muscular a medida que envejecían, pero sus huesos se deterioraban más rápidamente que lo normal, más allá de mostrarse más proclives a contraer infecciones.

Ivan José Vechetti Junior, de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) de Botucatu, trabaja simultáneamente con microARNs, mTOR y uno de los efectos del envejecimiento: la pérdida de masa muscular. En los experimentos que llevó a cabo entre los meses de enero y mayo de este año en la Universidad de Kentucky, en Estados Unidos, verificó que la producción de un tipo de microARN, el microARN1, descendió a la mitad en los ratones con hipertrofia muscular en sus patas, debido a la extracción de una parte de los músculos. En un cultivo celular, sin embargo, el microARN1 provocó un efecto inesperado. “El microARN1 reguló al gen mTOR en forma sutil, sin aumentar su expresión, como esperábamos, sino prolongando su acción”, dice.

En su doctorado, bajo la supervisión de Maeli Dal Pai, Vechetti junior está examinando la expresión de microARNs en la regeneración muscular de ratones ancianos con atrofia muscular inducida por inmovilización. Si el trabajo sale bien, espera hallar nuevas estrategias para atenuar o bloquear la pérdida muscular asociada al envejecimiento, indicando, por ejemplo, cómo puede realizarse la recuperación muscular de individuos ancianos que sufrieron una caída y permanecieron cierto tiempo inmovilizados. “¿Cuáles son los límites de la recuperación muscular? ¿Cuánto ayudan realmente los ejercicios físicos en esa recuperación?”, se pregunta.

Efecto Quasimodo
Los estudios en marcha en la Unifesp indican otro efecto de la intensificación en la producción de microARNs: la dilución de agregados del aminoácido glutamina. Según Mori, el envejecimiento y algunas enfermedades, tales como el mal de Huntington, una afección neurológica con origen genético, están asociados con la formación de conglomerados proteicos ricos en glutamina. Para demostrar que podría hallarse encaminado a una solución del problema, Mori muestra los C. elegans que crecieron en un medio de cultivo enriquecido con el antibiótico, en compañía, en esta ocasión, de la estudiante de biomedicina Ana Forti Pinca. Bajo el microscopio, los minúsculos helmintos exhiben varios puntos verdes repartidos por sus cuerpos ‒son las poliglutaminas conectadas a una proteína fluorescente verde, que facilita la identificación de las moléculas que se desea estudiar‒ y se mueven sin cesar. En otra cápsula de Petri, en los gusanos que no pasaron por el baño de antibiótico, las esferas verdes son menores, pero aparentemente más insolubles y parecen perjudicar la movilidad tal como la joroba de Quasimodo, el protagonista del libro El jorobado de Notre Dame.

Los gusanos verdes: las proteínas fluorescentes tienden a agregarse, reduciendo la vitalidad

ANA PAULA FORTI PINCA/UNIFESPLos gusanos verdes: las proteínas fluorescentes tienden a agregarse, reduciendo la vitalidadANA PAULA FORTI PINCA/UNIFESP

Durante su posdoctorado en la Universidad Harvard, en Estados Unidos, Mori verificó, inicialmente en ratones, que una de las principales fuentes de microARNs es el tejido adiposo, formado por las células grasas o lípidos, que en los seres humanos, en general, se concentra debajo de la piel y en la región abdominal. Su trabajo indica que las células de grasa ejercen un rol activo en el control del peso y del metabolismo, en lugar de exhibir tan sólo las consecuencias de la gula o del sedentarismo (lea el reportaje de la página 46). “El tejido adiposo funciona como un termostato nutricional”, dice Mori. “Es el primero en activarse en circunstancias de restricción alimentaria, gastando las reservas de energía y señalando a las células de los músculos y de otros tejidos que es momento de ser más eficientes”.

Se sabía que las células grasas, al producir la hormona leptina, pueden inhibir el apetito y estimular el metabolismo celular, causando pérdida de peso. Según opina Mori, la señalización leptina se encuentra, a su vez, asociada con el envejecimiento y con la aparición de enfermedades cardiovasculares, diabetes y cáncer. El trabajo de Mori describe un efecto opuesto, desacelerando la actividad celular por medio de microARNs. En Harvard, Mori midió la cantidad de microARNs del tejido adiposo en diferentes tejidos de ratones jóvenes y viejos. Al envejecer, notó que había una reducción en la cantidad de microARNs del tejido adiposo, pero la restricción calórica revertía ese cuadro, manteniendo los niveles de la enzima Dicer y de las microARNs.

La asociación, inmediatamente después confirmada en C. elegans, parecía directa: los animales con niveles más altos de Dicer y microARNs vivían más, y los que tenían menos morían antes. “La enzima Dicer se encuentra sobreexpresada en la restricción calórica y eleva la resistencia al estrés oxidativo, que resulta perjudicial para las células”, añadió. Del mismo modo, tal como se describe en un artículo publicado en la revista Cell Metabolism en 2012, la pérdida de función de dicha enzima, causada por mutaciones, conducía a las células a la senilidad. “La producción de microARNs en el tejido adiposo puede controlar el envejecimiento”, concluyó.

Mori comenzó a trabajar con C. elegans en 2007, en Harvard, porque necesitaba organismos con un ciclo de vida menor que el de los ratones. En forma similar, el biólogo sudafricano Sydney Brenner, inicialmente en Cambridge, Inglaterra, y luego en San Diego, Estados Unidos, inauguró los estudios con C. elegans en 1963, porque buscaba un organismo que, más allá de crecer rápidamente, le permitiera observar el crecimiento de células y órganos, algo que no era posible con las drosófilas, el insecto modelo clásico para los estudios genéticos.

Al principio, mientras Brenner preparaba y seleccionaba mutantes, que resultarían fundamentales para las investigaciones que comenzarían inmediatamente después, la mayoría no tomaba en serio a esos gusanos. Un colega de Brenner le dijo que “no arriesgaría ni un centavo” por su trabajo, lamentando que estuviese 20 años adelantado a su época, reveló el biólogo en 2009, siete años después de haber sido uno de los ganadores del Premio Nobel en reconocimiento por sus estudios sobre regulación génica, realizados con C. elegans. “Me han dicho que actualmente existen 400 laboratorios de C. elegans”, celebró. “A menudo me preguntan por qué abandoné la investigación con C. elegans justo cuando se ponía realmente interesante. La respuesta es sencilla: los que ahora estudian el tema son mucho mejores que yo”. Lo que a Brenner le gustaba era abrir caminos, lo que era, tal como él lo definió, “la fase más emocionante de la investigación científica”.

Una oportunidad
“Son pocos los que trabajan con C. elegans en Brasil, tal vez por temor a que no se acepte un modelo experimental diferente, que yo vislumbré como una oportunidad”, dice Mori, que hace dos años trajo a los ejemplares en su equipaje al regresar de Estados Unidos. Ahora posee una colección con 50 linajes, que conserva en cuatro incubadoras a una temperatura promedio de 21º Celsius.

Su trabajo todavía no encuentra aplicaciones, porque los microARNs constituyen, en realidad, un grupo de cientos de moléculas con un tamaño promedio de 20 nucleótidos y, probablemente, algunos actúan en contra y otros a favor del envejecimiento. El problema radica en que los microARNs parecen hallarse en todas partes y cumplir muchas funciones: pueden, por ejemplo, participar en la progresión de tumores de próstata, tal como demostraron investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP), en enfermedades cardiovasculares, como se estudió en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP, o en el control del ritmo circadiano, tal como se denomina al período de alrededor de 24 horas sobre el cual se basa el ciclo biológico de casi todos los seres vivos, tal como propuso un grupo de la Universidad Federal de Alagoas.

A pesar de la incertidumbre acerca del rol que cumplen esas moléculas, Mori estima que el control de la enzima Dicer y de los microARNs podría constituir una estrategia factible para elevar la expectativa de vida, simulando el efecto de la restricción calórica por medio de medicamentos tales como el antibiótico que está evaluando. Evidentemente, el envejecimiento es un proceso biológico muy complejo. En el marco de una conferencia realizada en el mes de agosto en Italia, Mori observó que uno de los actuales focos de atención son las mitocondrias, los compartimientos celulares responsables de la producción de energía. “La comunicación entre la mitocondria y el núcleo regula la síntesis de proteínas y, de ese modo, controla el envejecimiento”, dice. “Está llegando el tiempo en que podremos integrar información independiente y adquirir una noción más clara acerca de cómo envejece el organismo y cómo intervenir en forma efectiva”.

Proyecto
Detección de mecanismos responsables de los efectos benéficos de la restricción calórica (10/ 52557-0); Modalidad Apoyo a Jóvenes Investigadores; Coordinador Marcelo Alves da Silva Mori – Unifesp; Inversión R$ R$ 696.496,53 (FAPESP).

Artículos científicos
BRENNER, S. In the beginning was the worm… Genetics v 182, p. 413-5. 2009.
MORI, M.A. et al. Role of microRNA processing in adipose tissue in stress defense and longevity. Cell Metabolism. v. 5, n. 16, p. 336-47. 2012.

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