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INMUNOLOGÍA

Un filtro imperfecto

Variaciones en el funcionamiento de un gen podrían afectar la selección de linfocitos en el timo y provocar enfermedades autoinmunes

El tomillo (Thymus vulgaris), cuyo formato habría inspirado a Galeno para bautizar con el nombre de timo a la glándula ubicada detrás del esternón

LÉO RAMOSEl tomillo (Thymus vulgaris), cuyo formato habría inspirado a Galeno para bautizar con el nombre de timo a la glándula ubicada detrás del esternónLÉO RAMOS

La bióloga Ernna Oliveira vivió seis meses de continua decepción, fallando casi todos los días, hasta que acertó a inocular con precisión una solución roja de moléculas propicias para inhibir la actividad de los genes en la glándula del timo de ratones vivos, sin que ello afectase a los pulmones o al corazón, dos órganos vecinos. “Ahora ella lo hace con destreza”, atestigua Geraldo Passos, coordinador del laboratorio de la Universidad de São Paulo (USP) en Ribeirão Preto donde ella trabajó. Por medio de ese y otros experimentos, Passos, Oliveira y otros investigadores de la USP ampliaron el conocimiento sobre el origen de las enfermedades autoinmunes, tales como la diabetes tipo 1, el lupus, la artritis reumatoide y el vitiligo, en las que las células de defensa atacan a las células sanas del cuerpo en lugar de destruir tan sólo a los microorganismos invasores.

Hace 10 años que se sabía que esas enfermedades eran el resultado de alteraciones ‒o mutaciones‒ perjudiciales en un gen que funciona en el timo al que se lo conoce con el nombre de Aire, la sigla inglesa de autoimmune regulator (regulador autoinmune). Cuando funciona correctamente, ese gen produce una proteína que selecciona las células de defensa, impidiéndoles que ataquen a las células normales del propio organismo. El equipo de la USP verificó que las enfermedades autoinmunes podrían también ser el resultado de la actividad irregular de dicho gen, incluso sin mutaciones, avalando las conclusiones obtenidas por otros grupos de investigación, principalmente de Estados Unidos. “No se trata de todo o nada”, dice Passos. “El gen Aire puede ser normal, pero mínimas variaciones en su funcionamiento también podrían aparentemente conducir a la autoinmunidad”.

El trabajo del equipo de la USP de Ribeirão Preto contribuyó para la revalorización del timo, previamente considerado tan sólo como uno de los sitios de maduración de un tipo de células de la sangre, los linfocitos T, y ahora visto como un órgano esencial para la defensa del organismo. “Los tumores en el timo o las lesiones causadas por las cirugías cardíacas, dado que el timo está ubicado delante del corazón, podrían ser muy perjudiciales para todo el organismo”, señala Antonio Condino Neto, investigador del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP en São Paulo, quien también trabaja en esa área.

Los defectos en el funcionamiento del timo pueden provocar o agravar alrededor de 30 enfermedades ‒no sólo las autoinmunes‒, tales como la leucemia y otros tipos de cáncer, inflamaciones en el intestino o en el corazón, además de causar algunas formas de inmunodeficiencias primarias, un conjunto de unas 180 enfermedades raras con alta mortalidad, caracterizadas por el mal funcionamiento del sistema de defensa del organismo (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 191 y 206) En la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) de Río de Janeiro, el equipo de Wilson Savino comprobó que la atrofia del timo es una característica común en las enfermedades infecciosas, causadas por virus o bacterias. Además, advierten los médicos, ciertas situaciones comunes, tales como la utilización prolongada de grandes dosis de corticoesteroides y otros medicamentos que inhiben el sistema de defensa del organismo también pueden reducir la actividad del timo, y no se conoce si hay una recuperación completa luego de la suspensión del tratamiento.

En procura de atacar solamente a los enemigos
Si las células de defensa atacan al propio organismo, es probable que algo funcione erróneamente en el gen Aire, que produce una proteína, también denominada Aire, con intensa actividad en el núcleo de las células del timo. Esa proteína controla la producción de diversas proteínas del propio cuerpo, tales como la insulina y el colágeno. “El timo posee una especie de biblioteca de proteínas del cuerpo”, dice Passos. La presentación de esas proteínas a los linfocitos T que llegan inmaduros al timo, luego de ser generados en la médula ósea, les enseña a reconocer aquello perteneciente al propio cuerpo y que debe respetarse. “Los linfocitos T que ataquen a esas proteínas son eliminados antes de migrar hacia el torrente sanguíneo. Los que no lo hicieron pasarán el test y serán liberados para la circulación, porque serán aptos para atacar solamente a microbios y tumores, a los que se considera como elementos ajenos”.

Red integral: representación del sistema linfático (en verde), importante para la defensa del organismo, el timo (en amarillo, en el centro del pecho) y el bazo (a la derecha)

ROGER HARRIS/ SCIENCE PHOTO LIBRARY Red integral: representación del sistema linfático (en verde), importante para la defensa del organismo, el timo (en amarillo, en el centro del pecho) y el bazo (a la derecha)ROGER HARRIS/ SCIENCE PHOTO LIBRARY

No siempre ocurre eso. El gen Aire y su proteína pueden ser óptimos, sin presentar mutaciones, pero ciertas alteraciones en su funcionamiento pueden afectar la selección de los linfocitos T que llegan al timo. En la USP de Ribeirão Preto, uno de los experimentos que condujeron a esa conclusión fue el de Ernna Oliveira, que inoculó moléculas que inhiben la actividad de los genes denominados ARNs de interferencia (ARNi), en el timo de ratones. Consecuentemente, se registró una disminución de hasta un 60% en la actividad del gen Aire. La producción de las otras proteínas propias del timo, y los linfocitos T indeseables, que deberían haber sido eliminados, se liberaron en el torrente sanguíneo, llegaron al páncreas y destruyeron las células productoras de insulina, causando diabetes tipo 1.

En 2009, un equipo de la Universidad Harvard había demostrado que las deficiencias en el gen Aire podrían provocar el mismo efecto, la destrucción de las células beta del páncreas, causando diabetes en un linaje de ratones de laboratorio que desarrolla naturalmente la diabetes tipo 1. Esto determinó que dicho gen resulta esencial para la prevención y el ataque a las proteínas o células del propio cuerpo, la denominada autoinmunidad agresiva. Passos cree que el mecanismo observado en la diabetes tipo 1 también podría ser una de las causas de otras enfermedades autoinmunes, como por ejemplo el lupus eritematoso, que se caracteriza por las lesiones en la piel y en órganos internos, o la artritis reumatoide, signada por la destrucción del colágeno de las articulaciones.

En un estudio complementario, en colaboración con el médico Eduardo Donadi y la bióloga Elza Sakamoto-Hojo, también de la USP de Ribeirão Preto, el equipo de Passos evaluó la expresión de los genes de células de defensa en la sangre de 56 personas con diabetes, 19 de ellas con diabetes tipo 1, 20 con la del tipo 2, caracterizada por la resistencia a la insulina, principalmente en individuos obesos, y 17 con una forma de diabetes que se desarrolla tan sólo durante la gestación. Una de las conclusiones indica que la diabetes y la inflamación son fenómenos muy asociados, donde probablemente uno agrava al otro. Asimismo, el perfil de los genes activados en la diabetes tipo 1 reforzó la hipótesis que sugiere que el origen de la dolencia radicaría, de hecho, en la falla en la eliminación de los linfocitos T que atacan el páncreas, destruyendo las células que producen la insulina.

Contra los hongos
La proteína del gen Aire podría no sólo actuar en el núcleo de las células del timo, induciendo la producción de otras proteínas que intervendrán en la selección de los linfocitos T, pero también en el citoplasma de las células del timo, propiciando o perjudicando la defensa contra los microorganismos causantes de enfermedades, según los experimentos más recientes del equipo de Condino Neto. Este grupo evaluó los posibles orígenes de la susceptibilidad a infecciones crónicas causadas por el hongo Candida albicans, una característica aún sin explicación propia de un raro síndrome hereditario conocido como poliendocrinopatía autoinmune, asociado con la candidiasis y la distrofia ectodérmica (Apeced, por sus su siglas en inglés), cuyo origen se encuentra en una mutación en el gen Aire.

Prueba de concepto: moléculas de ARNi (en rojo) penetran en el timo y alteran la expresión del gen Aire

LABORATORIO DE INMUNOGENÉTICA FMRP-USPPrueba de concepto: moléculas de ARNi (en rojo) penetran en el timo y alteran la expresión del gen AireLABORATORIO DE INMUNOGENÉTICA FMRP-USP

Mediante experimentos en cultivos de células humanas, Luis Alberto Pedrosa, del equipo de Condino Neto, arribó a la conclusión de que una versión anormal de la proteína, resultado de una mutación en el gen Aire, deja de activar a la proteína dectina 1, esencial para la activación de un tipo de célula que se encuentra en el timo, los macrófagos, que reconocen ‒y atacan‒ a los hongos, entre ellos, al Candida albicans. De este modo, la proteína del gen Aire podría actuar no sólo como el denominado factor de transcripción, induciendo la producción de otras proteínas, sino también estimulando otro mecanismo de defensa, la inmunidad innata, estructurado por células aptas para identificar y destruir microorganismos causantes de enfermedades.

Ésta es otra de las sorpresas en la historia del timo. Uno de los padres de la medicina occidental, Claudio Galeno, que vivió entre los años 130 y 210 de nuestra era, fue el primero en describir un órgano ubicado inmediatamente debajo del esternón, al que le dio el nombre de timo, debido a su semejanza con el tomillo (Thymus vulgaris). A causa de su proximidad con el corazón, Galeno supuso que ahí residirían el valor y el amor. Recién en 1961, el médico francés Jacques Miller determinó su función en la maduración y en la selección de los linfocitos. El origen de las enfermedades autoinmunes se tornó más claro dos años después.

Si acaso pudiera reparárselo, tal vez en el timo también se halle la respuesta para la cura de muchas enfermedades. Un equipo de Francia e Inglaterra empleó pulsos eléctricos ‒una técnica denominada electroporación, la misma que se utilizó en Ribeirão Preto‒ para inyectar ADN en el timo de ratones, corrigiendo una forma grave de inmunodeficiencia primaria. Como resultado de ello, el timo comenzó a producir linfocitos normales. “Este procedimiento aplicado en el timo podría representar una alternativa sencilla y efectiva de terapia génica para las inmunodeficiencias de las células T”, fue la conclusión a la que arribó el equipo coordinado por Magali Irla y Catherine Nguyen, de la Universidad del Mediterráneo, en Marsella, Francia, en un artículo publicado en la revista PLOS ONE.

Proyectos
1. Control del transcriptoma en la diabetes mellitus (n. 2008/ 56594-8); Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable Geraldo Aleixo da Silva Passos Júnior (Facultad de Medicina de Ribeirão Preto – FMRP, Universidad de São Paulo); Inversión R$ 1.256.782,94 (FAPESP).
2. Deficiencia en el gen Aire y susceptibilidad a la infección por Candida albicans: nuevos mecanismos (n. 2010/ 51653-6); Modalidad Ayuda Regular al Proyecto de Investigación; Investigador responsable Antonio Condino Neto (ICB-USP); Inversión R$ 148.013,70 (FAPESP).

Artículos científicos
OLIVEIRA, E. H. et al. Expression profile of peripheral tissue antigen genes in medullary thymic epithelial cells (mTECs) is dependent on mRNA levels of autoimmune regulator (Aire). Immunobiology. v. 218, n. 1, p. 96-104. 2013.
IRLA M. et al. ZAP-70 Restoration in mice by in vivo thymic electroporation. PLOS ONE. v. 3, n. 4, e2059, 2008.
PEDROZA L. A. et al. Autoimmune regulator (Aire) contributes to Dectin-1-induced TNF-α production and complexes with caspase recruitment domain-containing protein 9 (Card9), spleen tyrosine kinase (Syk), and Dectin-1. Journal of Allergy and Clinical Immunology. v. 129, n. 2, p. 464-72. 2012.

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