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Genética

Ataque en la oscuridad

Residuos de melanina formados horas después de la exposición al sol pueden dañar el ADN y provocar cáncer de piel

062-063_DNA_229foto Eduardo Cesar / Ilustración Sírio CançadoBajo la acción de la luz solar, la melanina, que es el pigmento de la piel, puede fragmentarse y formar compuestos químicos sumamente reactivos que pueden dañar la estructura de la molécula de ADN, mantenida en el núcleo de las células, y provocar el desarrollo de cáncer de piel, según un estudio publicado en la revista Science el pasado 20 de febrero, que contó con la participación de científicos brasileños. De acuerdo con este trabajo, el ataque contra el ADN puede perdurar durante más de tres horas luego de la exposición directa a la luz del sol, lo cual apunta otra limitación de la acción de las cremas que se aplican sobre la piel para protegerse contra los efectos perjudiciales de la radiación ultravioleta de la luz solar.

“El protector solar no previene totalmente contra los daños ocasionados al ADN, que siguen su curso aun después de la exposición al sol”, dice el químico Etelvino Bechara, docente sénior de la Universidad de São Paulo (USP) y uno de los autores del estudio, e investigador responsable de diversos proyectos temáticos financiados por la FAPESP, referentes a los impactos de los radicales libres (lea la entrevista en la página 22). Este trabajo está ligado también al Instituto Nacional de Ciencia de Tecnología (INCT) de Procesos Redox en Biomedicina, coordinado por Ohara Augusto, del Instituto de Química de la USP, que cuenta con el apoyo de la FAPESP y del gobierno federal.

Con base en este trabajo, Bechara recomienda tener un cuidado aún mayor con el bronceado artificial, y advierte acerca de la necesidad urgente de contar con fórmulas de cremas que puedan impedir la formación de compuestos perjudiciales para el ADN, incluso después de la exposición al sol. Una posibilidad para disminuir este tipo de daño que se presenta en el estudio, es el uso de ácido sórbico, un aditivo de alimentos, aunque su eficacia, su dosificación y su forma de aplicación no han sido estipuladas todavía. Otra posibilidad de minimizar las lesiones solares, sumada al uso de filtros de radiación ultravioleta, consiste en utilizar la vitamina E, que ya se emplea en algunos cosméticos.

Bechara recibió a comienzos de 2012 un e-mail de Douglas Brash, de la Universidad Yale, en el cual este último le preguntaba si podría colaborar en la solución de algunos problemas relacionados con daños en el ADN de melanocitos, las células productoras de melanina. Dichos daños estaban asociados con el desarrollo de melanoma, una forma agresiva de cáncer. Como las dudas y el tema se relacionaban con el doctorado de Camila Mano, a quien Bechara dirigía en el Instituto de Química de la USP, le pidió a ésta que participara en el trabajo y, enseguida, que se preparase para ir a Yale. Mano, también coautora del artículo publicado en Science, viajó a finales de 2012 y allá permaneció durante casi seis meses, hasta febrero de 2013. Su primera tarea consistió en conocer mejor el problema que no lograban resolver.

“Ellos veían alteraciones en el ADN que parecían haber sido generadas por la radiación solar, pero ocurrían después de la radiación”, dice Mano. Después de entender el problema, la doctoranda aprendió a operar con células de ratones y empezó a hacer los experimentos que podrían darle una respuesta. Las primeras pruebas fueron infructuosas; pero, posteriormente, arribó a la conclusión de que la propia melanina podría estar generando las alteraciones en el ADN.

Control de calidad
Normalmente, en las células productoras de melanina, la radiación ultravioleta del sol, forma los llamados dímeros (compuestos químicos con dos unidades) de timina y citosina, dos componentes básicos del ADN. Los dímeros pueden alterar el funcionamiento del ADN en el momento de la multiplicación celular. Pero, por suerte, existe un control de calidad riguroso, que deshace parte de los dímeros. En tanto, durante la replicación del ADN, algunas proteínas –las enzimas de reparación– verifican si la copia ha salido de acuerdo con el original: es como un corrector ortográfico que reemplaza las letras cambiadas ni bien terminan de escribirse las palabras. Otras enzimas permanecen en alerta para soldar el ADN en aquéllos puntos donde se rompa.

“Este estudio es sumamente interesante e instigador”, dijo David Fisher, biólogo especializado en cáncer de piel del Massachusetts General Hospital, en Boston, EE.UU., quien no participaba en el trabajo, en una declaración dada a la revista The Scientist. “Y pone de relieve más todavía lo que ya sabíamos: que la bioquímica de la melanina es una espada de doble filo”. La melanina, que es el pigmento oscuro de la piel, puede impedir la formación de los dímeros. Y también puede llevar, tal como quedó demostrado en ese estudio, a un efecto opuesto, al inducir la formación de dímeros de pirimidina (timina y citosina) durante al menos tres horas después de la exposición directa a la radiación ultravioleta del Sol; y puede reducir de ese modo la eficacia de los mecanismos de reparación de la molécula de ADN y facilitar la propagación de mutaciones genéticas perjudiciales.

Mediante experimentos realizados en Yale y en la USP, los científicos verificaron que la radiación ultravioleta dispara la producción de una serie de enzimas, que generarán especies reactivas de oxígeno, tales como el superóxido y el óxido nítrico. Estos últimos se combinan y forman peroxinitrito, un compuesto reconocidamente reactivo, que degrada las moléculas con las cuales interactúa en el interior de las células. La reacción entre el peroxinitrito y la melanina o sus precursores genera compuestos de alta energía, y ésta se transfiere al ADN y forma los dímeros.

“La radiación ultravioleta solamente dispara esas reacciones, que pueden proseguir durante horas, aun después de tan sólo 10 minutos de exposición de las células al ultravioleta”, dice Mano. La investigadora acota que la formación de compuestos reactivos resulta más intensa con el precursor de la melanina llamado feomelanina, presente en las células de personas pelirrojas o rubias, que con la eumelanina, que forma la melanina de las pieles negras. Este resultado explicaría por qué las personas de piel clara son más susceptibles al cáncer de piel. En este experimento, los investigadores verificaron también que los dímeros de pirimidina formados en ausencia de luz componen alrededor del 50% de los dímeros responsables de las posibles alteraciones en el ADN.

A este tipo de fenómeno se le denomina fotoquímica oscura y, según enfatiza Bechara, había sido postulado en la década de 1970 por Emil White, de la Universidad Johns Hopkins, y por Giuseppe Cilento, del Instituto de Química de la USP. “La fotoquímica oscura amplía las reacciones perjudiciales para el ADN que se inician con la radiación ultravioleta”, dice. Según el investigador, este tipo de reacción ha sido detectado en fenómenos biológicos mediados por compuestos químicos de alta energía, en raíces de plantas y en órganos internos de animales.

​La melanina también absorbe luz visible y después transfiere parte de su energía a ​moléculas de oxígeno, generando formas altamente reactivas, el llamado oxígeno singlete. El oxígeno excitado puede reaccionar con moléculas tales como el ADN y orgánulos (compartimentos) de las células; y dañarlas, de acuerdo con un estudio reciente de científicos de los estados de São Paulo y de Paraná (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 227).

Proyecto
Especies excitadas tripletes en sistemas biológicos (09/ 02062-8); Modalidad Beca en Brasil – doctorado; Investigador responsable Etelvino José Henriques Bechara (USP y Unifesp); Becaria Camila Marinho Mano (IQ-USP); Inversión R$ 156.227,65 (FAPESP).

Artículo científico
PREMI, S. et al. Chemiexcitation of melanin derivatives induces ADN photoproducts long after UV exposure. Science. v. 347, n. 6224, p. 842-47. 2015.

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