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FISIOLOGÍA

Una conexión entre el sueño y el hambre

La hormona que le indica al cuerpo cuándo es la hora de dormir también regula la ingestión de alimentos y la acumulación grasas

Melatonina_01 MelatoninaLÉO RAMOSDesde hace tiempo se conoce el papel de la melatonina ‒la hormona producida por la glándula pineal, ubicada en el centro del cerebro‒ en la regulación del sueño. Pero ahora están surgiendo evidencias de que la misma también ejerce una acción fundamental en el control del hambre, en la acumulación de grasas y en el consumo de energía. “En ausencia de melatonina, ratas desarrollaron enfermedades metabólicas y se volvieron obesas. En tanto, la reposición de la hormona favoreció la pérdida de peso”, comenta el fisiólogo José Cipolla Neto, de la Universidad de São Paulo (USP). Cipolla coordinó una serie de experimentos con animales realizados en colaboración con otros investigadores de São Paulo, Francia y Estados Unidos que están demostrando de qué modo afecta la ingestión y el gasto de energía ‒el denominado balance energético del organismo‒ la variación de los niveles de melatonina a lo largo del día.

Cipolla y sus colegas empezaron a detectar la influencia de esta hormona sobre el hambre y la acumulación de energía al aplicar una estrategia clásica de la fisiología. De acuerdo con dicha estrategia, para conocer la función de un determinado componente en un sistema, hay que eliminarlo y observar qué sucede. Entonces, mediante una cirugía, les extrajeron la glándula pineal a los animales y extinguieron así la producción de la hormona. Luego realizaron un seguimiento de los cambios que surgieron. Posteriormente, como si pusiesen nuevamente la pieza extirpada, los científicos revirtieron el efecto mediante la reposición de melatonina por vía oral, y registraron de qué modo se afectaba el funcionamiento de distintos órganos y tejidos sobre los cuales actúa la melatonina. Los experimentos revelaron que el metabolismo energético tiene una organización temporal diaria cuya sincronización queda a cargo de la melatonina.

A medida que va oscureciendo, la glándula pineal pasa a liberar la hormona hasta alcanzar una concentración máxima, e inunda el cuerpo con melatonina. A partir de ese pico, que se produce promediando la madrugada, la concentración de la hormona disminuye y permanece baja durante la mañana y la tarde: los niveles son entonces 10 veces menores que por la noche. En el caso de los seres humanos y de otros mamíferos de actividad diurna, las concentraciones más bajas coinciden con el período de mayor actividad. Es precisamente durante el día cuando esos animales se alimentan –o al menos comen en cantidades más grandes que por la noche– y almacenan más energía que la que gastan.

La energía almacenada en forma de grasa o de existencias de azúcares durante el día le asegura al organismo la posibilidad de funcionando por la noche, que es generalmente el período de descanso, cuando los niveles de melatonina se encuentran altos y el cuerpo pasa horas de ayuno. Una parte significativa de esa energía es utilizada por el tejido adiposo pardo o marrón –ese tipo de grasa gasta energía, en tanto que la grasa blanca la almacena– para producir calor y mantener el cuerpo caliente durante un período de tiempo en que hay pocas contracciones musculares (otra fuente de calor). El consumo de energía a cargo de la grasa marrón es tan elevado a la noche que compensa en el balance general lo que se había guardado durante el día. Como resultado de ello, el peso prácticamente no cambia.

044-049_Melatonina_230-01“Desde el punto de vista evolutivo, esa organización temporal del metabolismo energético habría sido fundamental para la supervivencia de los mamíferos”, dice Cipolla, uno de los pioneros en Brasil de los estudios en cronobiología, un área de la ciencia que investiga las variaciones de los fenómenos biológicos a través del tiempo. La producción de reservas energéticas durante el período de actividad, comenta Cipolla, puede haber permitido sobrevivir con seguridad a la noche, cuando se está en ayuno y se duerme, en general en un ambiente aislado y menos susceptible a la acción de predadores.

En las pruebas de laboratorio, Cipolla observó que, al cabo de algún tiempo, las ratas que no producían melatonina exhibieron trastornos metabólicos asociados con el desarrollo de la obesidad. Los niveles de azúcar (glucosa) y de grasa (lípidos) en sangre estaban más elevados que lo normal, lo que favorecía a almacenamiento de energía en forma de grasa en el tejido adiposo blanco y en el hígado. Al margen de tener más energía disponible para guardar, los animales también empezaron a comer más y fuera de hora, aparte de gastar menos energía. Según Cipolla, estos cambios constituyen efectos directos de la disminución de la melatonina, una hormona que, tal como viene demostrando, ayuda en el control del hambre y estimula al tejido adiposo pardo (concentrado alrededor del cuello, bajo las clavículas y a lo largo de la columna vertebral) a gastar energía.

Cronodisrupción
Sin la melatonina, los animales pierden el patrón de organización rítmica diaria del metabolismo. “Se produce la llamada cronodisrupción o cronorruptura”, explica Cipolla. Como consecuencia de ello, el cerebro deja de percibir la saciedad y aumenta el apetito. Y entonces se come incluso fuera de hora. Para empeorar las cosas, el organismo gasta menos energía. Si antes los animales acumulaban energía cuando estaban despiertos y la gastaban durante el reposo, alternando los períodos de almacenamiento con otros de quema de grasas, pasan entonces a acumular energía todo el tiempo y engordan.

Cipolla notó también que era posible revertir los efectos de la cronodisrupción –que también puede ocurrir debido a la exposición excesiva a la luz (especialmente a la luz azulada de las pantallas de computadoras, tablets, celulares y televisores de LED) y, en los seres humanos, por el trabajo durante el turno de la noche– al darles melatonina por vía oral a los animales. “Los roedores que recibieron reposición de la hormona perdieron peso”, comenta el investigador. Los tratados con melatonina tras la remoción de la glándula pineal no sufrieron alteraciones en su metabolismo energético.

La administración de la hormona también generó un efecto protector en roedores ancianos y obesos, que producen menos melatonina que los animales más jóvenes y sanos. En una de las pruebas, las ratas que recibieron melatonina durante ocho semanas aumentaron el equivalente al 1,3% de su peso, en tanto que los que recibieron solamente agua y la alimentación usual engordaron un 4,7%. Cuando el tratamiento se extendió durante más tiempo, las diferencias se acentuaron. El grupo tratado durante 12 semanas con una mezcla de agua y melatonina perdió un 2% de su peso corporal, en tanto que el que tomó únicamente agua pesaba casi un 8% más en promedio al final del período, de acuerdo con un estudio publicado en 2013 en Journal of Pineal Research.

044-049_Melatonina_230-02Este trabajo ‒que Cipolla viene desarrollando en colaboración con colegas de la USP, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), del Instituto Butantan y de Estados Unidos‒ apunta que una merma importante en los niveles de melatonina como la que se observó en las ratas aumenta el hambre y favorece el aumento de peso por dos vías directas y una indirecta. Los niveles más altos de melatonina, como los que se liberan por la noche, actúan directamente sobre una región cerebral llamada hipotálamo, e inhiben el hambre. Por ende, menos melatonina significa un apetito mayor. Otro efecto directo de la disminución de esa hormona consiste en una disminución de la quema de energía en el tejido adiposo pardo.

De modo indirecto, la disminución de la melatonina desregula la producción y la acción de la hormona insulina y reduce la producción de leptina en el tejido adiposo; éstas son dos hormonas que también actúan sobre el hipotálamo inhibiendo el hambre. Sin melatonina o con sus niveles muy bajos de ella, se pierden dos de los frenos cerebrales del apetito y se gasta menos energía. Estudios experimentales también indican que, en ausencia de melatonina, el cuerpo produce más grelina, una hormona que induce el hambre.

Existe la sospecha de que la alteración en la producción y en la acción de la insulina inicia un proceso de retroalimentación, que genera un círculo vicioso. Animales que producen menos insulina también secretan menos melatonina, según se demostró en un experimento con ratas con diabetes tipo 1, una enfermedad que provoca una disminución importante en la producción de insulina. Sin embargo, la merma de los niveles de insulina explicó únicamente el 20% de la caída de la producción de melatonina. Lo que más influyó en la disminución de los niveles de la hormona del sueño, según constataron Cipolla y sus colegas, fueron las altas concentraciones sanguíneas de glucosa (hiperglucemia), común cuando la diabetes no se encuentra bajo control. Ensayos realizados con seres humanos han demostrado que cuanto menor es la producción de melatonina por las noches, mayor es la glucemia en ayunas.

Este resultado también plantea la hipótesis de que suceda algo similar en la diabetes tipo 2, una forma mucho más frecuente de esta enfermedad: se estima que alrededor del 10% de los adultos desarrolla diabetes tipo 2, una de las consecuencias de la obesidad, ya considerada una epidemia en el mundo occidental. Pruebas realizadas con ratas que tenían diabetes tipo 1 y con ratas con diabetes tipo 2 indicaron que la suplementación de melatonina ayudó a sincronizar el metabolismo durante las etapas de actividad y de reposo, mejoró la acción de la insulina y ayudó a regular la ingestión y el metabolismo de los lípidos.

En estudios que saldrán en breve publicados, Cipolla y su equipo demostraron que el tratamiento de animales con diabetes tipo 1 con insulina y melatonina hizo posible regularizar el ritmo de variación diaria de la temperatura corporal, lo que indica indirectamente la superación de la cronorruptura y la mejora del cuadro general de los animales. Para Cipolla, ese conjunto de resultados indica que la suplementación de melatonina puede desempeñar en determinados casos un papel importante en la prevención y la mejora de esos problemas metabólicos. “Especialmente si se encuentran en una fase inicial”, dice.

Uno de los aportes fundamentales del grupo se concretó al dilucidar de qué manera la melatonina ayuda al organismo a mantener la sincronía temporal con el ambiente.
Ya se sabía que la retina, el tejido fotosensible que recubre el fondo de los ojos, envía señales al reloj biológico existente en el hipotálamo. Éste, a su vez, estimula a la glándula pineal a producir melatonina de noche e inhibe su síntesis durante el día. Pero, ¿cómo sincroniza el metabolismo la melatonina durante las 24 horas del día, si es secretada únicamente a la noche?

Cipolla y sus colegas verificaron que, una vez arrojada a la sangre, la melatonina activa en las células un conjunto de genes de distintas partes del cuerpo –los llamados clock genes o genes reloj– que actúan como sincronizadores periféricos. Éstos transmiten la información desde el reloj central hacia todas las células del organismo.

En las células, dichos genes disparan una cadena de eventos moleculares que duran alrededor de 24 horas y señalan el momento en que deben ocurrir las diferentes reacciones metabólicas. Este mecanismo puede ayudar a entender el patrón de funcionamiento de los distintos órganos y tejidos del cuerpo.

Para ajustar las agujas
“Ya se utiliza la melatonina en el tratamiento de trastornos del sueño y, quizá, pueda empleársela también para ayudar a restablecer el patrón circadiano de liberación de otras hormonas”, dice el endocrinólogo Marcio Mancini, de la Facultad de Medicina de la USP. Sucede que la melatonina regula el ciclo de producción de hormonas tales como el cortisol ‒que es liberado en situaciones de estrés‒, la leptina y la grelina, que regulan el hambre, y la hormona del crecimiento, que ayuda en la reparación de daños celulares. “Pero todavía falta demostrar que lo que se ha observado en ratas también ocurre en los seres humanos”, enfatiza Mancini.

En los últimos años han empezado a surgir evidencias de que la melatonina puede ayudar en el control de la glucemia y de los niveles de lípidos y de colesterol en los seres humanos. Un estudio clínico realizado en Estados Unidos y publicado en 2011 en la revista Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy indicó que, en pacientes con diabetes tipo 2 e insomnio, la melatonina mejoró el sueño al cabo de tres semanas y ayudó al controlar la glucemia después de cinco meses. Otro ensayo clínico, descrito en Journal of Pineal Research, también en 2011, demostró que luego de dos meses de tratamiento con melatonina, personas con trastornos metabólicos exhibieron una reducción en la presión sanguínea y en los niveles de colesterol.

Aun frente a estos esos resultados, Cipolla es cauteloso y hace hincapié en que no existe una solución fácil con relación a los problemas metabólicos. “La melatonina puede convertirse en un coadyuvante en el tratamiento de estos trastornos y quizá cumpla un papel especialmente importante en la prevención de los mismos”, dice. “Tras tantos años de estudios experimentales, llega la hora de realizar estudios clínicos adecuadamente planificados y controlados para verificar el papel de la melatonina en la fisiopatología metabólica humana.”

Queda mucho trabajo por delante. Primeramente hay que chequear la eficacia y la seguridad de la melatonina para tratar estos problemas en seres humanos. En caso de que funcione efectivamente, también será necesario alterar la reglamentación sobre la venta de esta hormona en Brasil. A causa de su uso indiscriminado en la década de 1990, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) prohibió su comercialización, aunque su uso se encuentre habilitado. El propio Cipolla la importa desde Estados Unidos y la manipula aquí para realizar sus experimentos; y compra también algunos comprimidos para uso personal.

Proyecto
El rol de la melatonina en el control del metabolismo energético: acciones centrales y periféricas y la regulación circadiana de la función metabólica. Pineal, diabetes, obesidad y envejecimiento (nº 2009/ 52920-0); Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable José Cipolla Neto (ICB-USP); Inversión R$ 1.849.483,52 (FAPESP).

Artículos científicos
CIPOLLA-NETO, J. et al. Melatonin, energy metabolism and obesity: a review. Journal of Pineal Research. v. 56, p. 371-81. 2014.
AMARAL, F. G. et al. Environmental control of biological rhythms: effects on debelopment, fertility and metabolism. Journal of Neuroendocrinology. v. 26, p. 603-12. 2014.
AMARAL, F. G. et al. Melatonin synthesis impairment las a new deleterious outcome of diabetes-derived hyperglycemia. Journal of Pineal Research. v. 57, p. 67-79. 2014.

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