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INMUNOLOGÍA

Cuando las defensas destruyen el cerebro

Un equipo de científicos del estado de Minas Gerais detalla los mecanismos que disparan la inflamación intensa asociada a la malaria

Isabella Hirako/ Fiocruz Foto de una microscopía del bazo de un ratón: los puntos en colores muestran las células dendríticasIsabella Hirako/ Fiocruz

Un equipo de investigadores de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) con sede en la ciudad de Belo Horizonte, Minas Gerais, detalló los mecanismos mediante los cuales las células de defensa pueden actuar de manera contraria a su función primordial que es proteger el organismo. En la malaria cerebral, al combatir la multiplicación de los protozoos del género Plasmodium en el sistema nervioso central, dichas células causan un intenso proceso inflamatorio que agrava la infección, provoca hemorragias y suele llevar a la muerte. Este trabajo, coordinado por el inmunólogo Ricardo Gazzinelli, echa luz sobre el origen de uno de los tipos de células de defensa –las células dendríticas, que disparan la inflamación en el sistema nervioso–, expone nuevas rutas de defensa del organismo y puede ayudar a entender mejor el desarrollo de enfermedades asociadas a la neuroinflamación, tales como el mal de Alzheimer y la esclerosis múltiple.

Mediante biomarcadores específicos y experimentos con ratones, el equipo de Minas Gerais dilucidó el origen de las células dendríticas asociadas al paludismo cerebral y peculiaridades de la inflamación intensa que la caracteriza. De acuerdo con este estudio, las células dendríticas que originan la inflamación en el cerebro se forman partiendo de otro tipo de glóbulos blancos de la sangre, los monocitos, en un órgano secundario de defensa, el bazo. Según Gazzinelli, este camino es infrecuente, pues normalmente los monocitos, producidos en grandes cantidades en la médula ósea, son reclutados para actuar en el campo de batalla –el lugar de la infección– y allí se transforman en células dendríticas, que reconocen los microorganismos invasores y migran hacia los nodos o ganglios linfáticos, en donde activan otras células de defensa, que a su vez entrarán en combate contra los microbios. “En el paludismo, los monocitos ya alojados en el bazo se diferencian en células dendríticas y luego migran al cerebro”, dice el inmunólogo.

Después de superar la llamada barrera hematoencefálica, que aísla al sistema nervioso central dificultando el paso de células del sistema inmunológico e incluso el de medicamentos, las células dendríticas llegan al sistema nervioso central y producen moléculas conocidas como quimiocinas CXCL9 y CXCL10, que atraen a otro tipo de glóbulos blancos de la sangre, los linfocitos T activados. Así, estimulados a combatir los Plasmodium alojados en hematíes adheridos a las paredes de los vasos sanguíneos, los linfocitos provocan una inflamación exacerbada que contribuye a la ruptura de los pequeños vasos. Como la barrera hematoencefálica también se deshace, más células dendríticas y linfocitos T se desplazan hacia los tejidos del sistema nervioso central. Según Gazzinelli, la consecuencia de esta movilización de las células de defensa contra el parásito es una ampliación del proceso inflamatorio, que provoca extensas lesiones tisulares y los síntomas clínicos característicos de esta forma de paludismo: parálisis de los miembros inferiores, pérdida del equilibrio, convulsiones y luego la muerte.

“Un proceso inflamatorio similar se observa en otros órganos, tales como los pulmones y la placenta en gestantes, también afectados por la infección causada por el Plasmodium; pero la forma más grave de la malaria es la cerebral, a causa de las funciones y de la sensibilidad de los tejidos del sistema nervioso central”, explica la biomédica Isabella Hirako, autora principal del trabajo, detallado en un artículo publicado en octubre en Nature Communications. Según el biólogo Marco Ataíde, quien también es autor de dicho artículo, y que actualmente se encuentra en la Universidad de Bonn, Alemania, este estudio ayuda a entender los mecanismos de infecciones diversas causadas por virus u otros protozoarios como el de la leishmaniasis, que también podrían exhibir esa misma ruta de las células de defensa.

Los investigadores creen que la caracterización del proceso autodestructivo mediado por las células dendríticas derivadas de monocitos también puede aclarar mejor el origen y la evolución de enfermedades degenerativas causadas por procesos inflamatorios como el alzhéimer y las respuestas autoinmunes, mediante las cuales el organismo destruye su propio tejido nervioso, como en el caso de la esclerosis múltiple.

Una posibilidad terapéutica
“De confirmarse este proceso en seres humanos, quizá sea posible interferir en el proceso de diferenciación o en la migración de estas células dendríticas derivadas de monocitos, a los efectos de aumentar la resistencia contra los agentes infecciosos, o prevenir una reacción inflamatoria deletérea, tal como parece ser el caso de la malaria cerebral y también el de las enfermedades autoinmunes”, dice Gazzinelli, quien coordina el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Vacunas y participa en un convenio destinado a la instalación de una unidad de la Fiocruz en el campus de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto en la Universidad de São Paulo (FMRP-USP).

Anualmente, alrededor de 200 millones de personas son infectadas por el Plasmodium falciparum, la especie causante del paludismo en su forma más virulenta. En Brasil la especie predominante es el P. vivax. La forma más grave, el paludismo cerebral, causa aproximadamente 570 mil muertes por año, la mayoría niños de África y con menos de cinco años. Se la trata únicamente con fármacos de uso general contra el Plasmodium. El equipo de la Fiocruz puede haber encontrado nuevas posibilidades terapéuticas al verificar que las células dendríticas que van hacia el cerebro exhiben un tipo específico de receptor de membrana externa conocido como CC quimiocina receptora de tipo 5 (CCR5).

En ratones genéticamente modificados que no expresan el CCR5, la cantidad de células dendríticas existentes en el cerebro después de la infección causada por el Plasmodium era drásticamente menor que la existente en animales normales, llegando cerca de cero, y ocasionando una menor movilización de linfocitos T. Como consecuencia de ello, los animales del primer grupo exhibieron una inflamación menos intensa y eran más resistentes a la malaria cerebral. Ese mismo receptor es la puerta de entrada del virus VIH, el causante del Sida, en las células del sistema inmunológico. “Medicamentos que bloquean el receptor CCR5 previenen la infección celular con VIH y se utilizan usualmente en el tratamiento del Sida. Como no provocan grandes efectos colaterales, podría evaluárselos como medicamentos adyuvantes contra las formas graves del  paludismo”, sugiere Gazzinelli.

Para la bióloga Maria Regina Lima, investigadora del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), quien estudia la diferenciación de células de defensa y su papel en el combate contra enfermedades tales como el paludismo, el mal de Chagas y la tuberculosis, la dilucidación del mecanismo del paludismo cerebral puede ayudar a entender mejor el propio sistema inmunológico, encargado de la defensa del organismo contra los tumores, los microorganismos y las toxinas. “Este trabajo incrementa el conocimiento sobre el papel nocivo de las células de defensa, pero puede también abrir puertas a nuevos estudios sobre el rol protector de los monocitos y de las células dendríticas, y ayudar a echar luz sobre la respuesta inmune, tanto en el caso de la malaria cerebral como en los de otras enfermedades”, dice la investigadora.

Artículos científicos
HIRAKO, IC et al. Splenic differentiation and emergence of CCR5+ CXCL9+ CXCL10+ monocyte-derived dendritic cells in the brain during cerebral malaria. Nature Communications. v. 7, n. 13277, p. 1-19. 2016.
GAZZINELLI, RT et al. Innate sensing of malaria parasites. Nature Reviews Immunology. v. 14, p. 744-57. 2014.

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