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Medicina

Sangre limpia contra la fiebre amarilla

Un tratamiento basado en el intercambio de plasma puesto a prueba en São Paulo redujo la mortalidad a un 5% este año

Máquina de intercambio de plasma sanguíneo en el HC de la USP utilizada para impedir la propagación del virus en el organismo

Léo Ramos Chaves

Durante los primeros meses de 2018, ante a la aparición de nuevos casos graves de fiebre amarilla, los equipos del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (HC-FM-USP) tuvieron que reconocer que era muy poco lo que sabían acerca de cómo tratar esta enfermedad, rara en la capital paulista y con un alto índice de letalidad, capaz de causar la muerte en un lapso de dos días. A medida que llegaban los pacientes comenzaron a realizar pruebas sin pérdida de tiempo y a implementar estrategias de tratamiento. Como resultado de ello, el año pasado, la mortalidad de los pacientes con fiebre amarilla en estado grave fue de un 67%, por debajo del 80% previsto.

A partir de enero de este año, comenzó a aplicarse una versión mejorada de esas estrategias, que incluyen la adopción más frecuente de la terapia de intercambio plasmático (la parte líquida de la sangre), lo que ayudó a reducir la mortalidad. De los 39 pacientes con fiebre amarilla atendidos en el HC hasta mayo de este año, tan solo dos fallecieron. Los resultados son prometedores, pero el infectólogo Esper Kallas, de la FM-USP, advierte que es necesario evaluar con cautela esa disminución en la mortalidad. “La mejora del tratamiento ayudó, pero aún no sabemos si los casos de este año fueron más leves que los del año pasado”, dice.

La epidemia reciente de fiebre amarilla silvestre fue la más intensa que se haya registrado en Brasil en décadas. Esta versión de la enfermedad la transmiten los insectos que pertenecen a los géneros Haemagogus y Sabethes, a diferencia de la versión urbana, propagada por el Aedes aegypti, aunque en ambos casos el virus sea el mismo. El Ministerio de Salud registró 1.376 casos de fiebre amarilla, con 483 fallecidos entre julio de 2017 y junio de 2018, y por primera vez, el virus llegó a las regiones metropolitanas de Belo Horizonte, Río de Janeiro y São Paulo. En los últimos meses, el virus se propagó hacia el sur: el Boletim Epidemiológico del 13 de junio de la Secretaría de Salud del Estado de Paraná registró, entre julio de 2018 y junio de este año, 17 pacientes con la enfermedad y una muerte, de un habitante de la localidad de Morretes, en la región costera. El caso más reciente de fiebre amarilla fue el de un vecino de Quatro Barras, en la Región Metropolitana de Curitiba.

La fiebre amarilla inicialmente provoca fiebre, dolores musculares, cefaleas, pérdida del apetito, postración, náuseas y vómitos, que van apareciendo a medida que el virus causante de la enfermedad se instala en el organismo. Los síntomas iniciales generalmente desaparecen en cuatro días y las personas infectadas ni siquiera saben que se contagiaron, puesto que los primeros síntomas pueden confundirse con los de otras enfermedades, tales como el dengue o un malestar pasajero. Del 10% al 15% de los casos evolucionan hacia la forma grave y pueden llegar a ser fatales: la piel y los ojos se ponen amarillentos y la orina es oscura, la fiebre recrudece y los dolores abdominales y los vómitos se intensifican, apareciendo las diarreas y las hemorragias. La vacuna, que se elabora a partir del virus atenuado, es la forma más eficaz de prevención de la enfermedad.

Amaro Nunes Duarte Neto/ FM-USP El virus causa una hepatitis grave (en marrón, células del hígado con antígeno contra el virus)Amaro Nunes Duarte Neto/ FM-USP

La estrategia de tratamiento adoptada en el HC de la USP consiste principalmente en el intercambio de plasma, para reducir la carga viral, reponer los factores de coagulación y, de esa manera, evitar las hemorragias intensas que marcan la fase final de la enfermedad. En 2019, los equipos de la unidad de terapia intensiva (UTI) de enfermedades infecciosas y de hematología del hospital aumentaron la periodicidad del intercambio plasmático, perfeccionado a partir de experimentos que llevaron adelante los médicos que combatían la fiebre amarilla en Río de Janeiro. En lugar de utilizar ese procedimiento solamente una vez al día, tal como se hacía el año pasado, con la aplicación de 30 bolsas de plasma, los equipos del HC comenzaron a hacerlo dos veces por día, con la mitad del volumen por vez.

“Al realizar ese procedimiento con una frecuencia mayor se evitó que los pacientes sufrieran hemorragias entre un intercambio y otro, que era lo que ocurría antes”, dijo la infectóloga Yeh-Li Ho, coordinadora de la UTI de enfermedades infecciosas del HC de la USP y autora principal de un artículo científico que salió publicado en mayo en la revista Journal of Travel Medicine, describiendo los resultados obtenidos con la nueva estrategia. Además, según ella, fue posible atender una cantidad mayor de pacientes, dado que la duración del procedimiento era menor.

Hubo otra modificación: en lugar de cortar el intercambio de plasma luego de tres días, los equipos médicos empezaron a disminuir ese proceso en forma gradual, “hasta que el hígado recupere sus funciones”, según comenta la médica. Como resultado, dice Ho, “logramos detener la evolución de la dolencia y reducir su letalidad”. Una de las señales de que esa estrategia había funcionado fue la normalización de la enzima lipasa, que evitó el agravamiento de la pancreatitis, la inflamación del páncreas, una de las consecuencias de la fiebre amarilla. “Este año no tuvimos ningún caso fatal de pancreatitis grave en pacientes con fiebre amarilla”.

Este abordaje se mostró eficiente en el Instituto de Infectología Emílio Ribas (IIER), vecino del HC. Al comienzo de este año, junto a su equipo, el médico intensivista Jaques Sztajnbok recurrió al intercambio plasmático para tratar a un paciente de 43 años, residente en Vale do Ribeira. Las terapias anteriores, que incluyeron hemodiálisis y transfusión de hematíes no lograron detener el sangrado permanente y las fallas multiorgánicas. El recambio plasmático una vez al día funcionó: luego del tercer día, la hemorragia se detuvo y el paciente se recuperó, tal como se describe en un artículo en la edición del mes de julio de la revista American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. En ambos hospitales, el recambio plasmático demostró ser una técnica con costos menores, más sencilla y con menos efectos colaterales que el trasplante de hígado, el método practicado en siete pacientes del HC entre enero y junio de 2018, con una tasa de éxito del 43%: cuatro murieron a causa de hemorragias intensas y tres sobrevivieron.

Amaro Nunes Duarte Neto/ FM-USP Bacterias (en azul) proliferan en los pulmones y causan neumonía (imágenes de microscopía)Amaro Nunes Duarte Neto/ FM-USP

En el HC, a la par del intercambio plasmático, también se recurrió a la hemodiálisis –el filtrado de la sangre– intermitente o continua, para compensar los daños que provoca el virus en los riñones. Los equipos médicos determinaron que este procedimiento debe realizarse cuando se advierte un exceso de acidez en sangre, un trastorno denominado acidosis metabólica, que se detecta por niveles debajo de lo normales de bicarbonato en sangre. En el protocolo tradicional, la hemodiálisis se empleaba solamente cuando se verificaba un nivel de urea superior a lo normal.

Como terapia complementaria se adoptó el uso de tres tipos de medicamentos: anticonvulsivos, para evitar el agravamiento de los daños eventuales causados por el virus en el cerebro, que están indicados cuando el amoníaco que elimina el hígado afectado comienza a subir  a niveles por encima de lo normal; antibióticos, para combatir otras infecciones; y reductores de la acidez gástrica. “Todos los pacientes que pasaron por esos procedimientos se recuperaron satisfactoriamente”, dice Ho. Según ella, al tratarse de una enfermedad de evolución rápida, la fiebre amarilla se diferencia de otras hepatitis virales fulminantes y requiere un seguimiento permanente. “La realización de análisis de laboratorio dos veces al día es fundamental para planificar el tratamiento”.

Ho también atribuye la disminución de la mortalidad a causa de la fiebre amarilla en este año a otra modificación que se introdujo: los habitantes de Vale do Ribeira que eran atendidos en el hospital regional de Pariquera-Açu, a 220 kilómetros de la capital, eran derivados al HC y se comenzaba con el tratamiento cuando ellos presentaban los primeros síntomas de la enfermedad –fiebre, dolores corporales, náuseas e ictericia–, sin esperar a que esos síntomas se agravasen.

Según Ho, los médicos de São Paulo, Río de Janeiro y Minas Gerais que intervinieron en la atención de los pacientes con fiebre amarilla debatieron las nuevas estrategias de tratamiento al principio del año en curso, basándose en la experiencia de los dos hospitales paulistas que recibieron el mayor número de casos. A continuación, y a pedido de la Organización Panamericana de la Salud (Opas), le enviaron al Ministerio de Salud una propuesta de tratamiento que, de aprobársela, podría aplicarse en todo el territorio del país.

Indicadores de riesgo
“La epidemia fue una oportunidad única para entender mejor una enfermedad que conocíamos solamente por los informes de casos dispersos”, dice la médica epidemióloga Ana Freitas Ribeiro, coordinadora del Servicio de Epidemiología del IIER y docente de posgrado en la Universidad Nove de Julho (Uninove). Desde enero a abril de 2018, el IIER recibió a 76 pacientes con diagnóstico confirmado de fiebre amarilla y el HC, otros 97. Los enfermos vivían en las localidades de Mairiporã, Atibaia, Cotia, Nazaré Paulista, Guarulhos, ciudades de la Baixada Santista, Registro y São Bernardo do Campo.

Al analizar los casos que se atendieron en el IIER, Ribeiro y su equipo comprobaron que los pacientes con fiebre amarilla podían empeorar con mayor facilidad si tenían otras enfermedades o hábitos perjudiciales para la salud. “Muchos eran usuarios de drogas o lo habían sido”, dijo. Poco más de la mitad (el 52%) de los pacientes que fallecieron en el IIER en 2018 y el 27,5% de los que se recuperaron consumían alcohol o drogas con frecuencia. La mayoría (el 80,6%) eran varones, con edad promedio de 42 años y más de ocho años de escolaridad (el 55,9%). “Cuanto menor es la edad y mejor el estado general de salud, mayores son las chances de sobrevivir a la fiebre amarilla”, dice Ribeiro. En el HC, los pacientes que también tenían diabetes registraron una mortalidad del 80%, tal como informa el artículo en la Journal of Travel Medicine.

Con base en el análisis de los pacientes tratados el año pasado y este, los equipos del HC y del IIER definieron seis indicadores de la gravedad de la fiebre amarilla: los niveles de una enzima del hígado, la aspartato aminotransferasa, y de otra del páncreas, la lipasa; de los neutrófilos, un tipo de leucocitos de la sangre; de la carga viral; de la creatinina, un residuo del metabolismo muscular que es filtrada por los riñones; y de una proteína, el factor de coagulación V. A partir del análisis de esos parámetros, puede seleccionarse a los pacientes con mayor precisión, derivando a aquellos que requieren mayor atención a la internación y a las UTI. Este abordaje fue descrito en artículos científicos que se publicaron en las ediciones de mayo de las revistas científicas Lancet Infectious Diseases, American Journal of Tropical Medicine and Hygiene y Memórias do Instituto Oswaldo Cruz.

“Esos predictores de pronóstico, asociados a otros, constituyen indicadores poderosos que utilizan como orientación los equipos de las UTI”, comenta el virólogo Pedro Vasconcelos, investigador del Instituto Evandro Chagas (IEC) de Belém, y docente en la Universidad del Estado de Pará, quien no participó en esos trabajos. El patólogo Juarez Quaresma, docente en la Universidad Federal de Pará (UFPA) e investigador del IEC, quien tampoco tuvo participación en los artículos más recientes sobre fiebre amarilla, reconoce la importancia de los nuevos indicadores y añade: “En el futuro, los protocolos de atención de pacientes en estado grave deberían incluir marcadores inflamatorios, tales como la interleucina 10 y el TNF-α [factor de necrosis tumoral alfa], que pueden inducir lesiones en los vasos sanguíneos y propiciar las hemorragias que se observan en los pacientes graves”.

Léo Ramos Chaves La vacuna, elaborada con el virus vivo atenuado, es la única forma de prevención contra la fiebre amarillaLéo Ramos Chaves

Los estudios más recientes indican que los daños que causa el virus en el organismo son más amplios de lo que se imaginaba. Más allá de los daños directos en el hígado, bazo, ganglios linfáticos, médula ósea, cerebro y corazón, tal como ya se había descrito en los últimos años, la infección viral, y ahora quedó claro, propicia la actividad de bacterias y la liberación de toxinas que causan daños a los pulmones, al intestino y al páncreas. “El virus de la fiebre amarilla induce sepsis [infección generalizada]”, afirma el patólogo Amaro Nunes Duarte-Neto, médico asistente de la USP, quien coordinó las 78 autopsias de pacientes que fallecieron por fiebre amarilla y que se realizaron en el Servicio de Verificación de Defunciones de la USP.

Las autopsias revelaron un desorden masivo del sistema de defensas del organismo. Al instalarse en el bazo y en los ganglios linfáticos, el virus provoca una reducción en las poblaciones de linfocitos, uno de los tipos de glóbulos blancos de la sangre; en la médula ósea, el agente causante de la fiebre amarilla retarda la maduración de las células defensivas. En el hígado, uno de los órganos diana de la enfermedad, “el virus manipula el sistema inmunológico e induce la producción de citocinas antiinflamatorias, que suprimen las defensas del organismo”, dice Duarte-Neto.

Los exámenes practicados a las cuatro personas que fallecieron después del trasplante de hígado indicaron que el virus migró desde otras partes del cuerpo y se instaló en el órgano implantado, tal como se describe en un artículo que salió publicado en mayo en la revista Histopathology. “El hígado nuevo no resolvió la infección viral en otros órganos”, reporta.

Según el especialista, la destrucción del hígado interrumpe el filtrado de las bacterias y toxinas que vienen del intestino a través de la sangre. De manera tal que esos agentes agresores caen directamente en el torrente sanguíneo y se diseminan por el organismo. El amoníaco, uno de los residuos del metabolismo bacteriano que deja de ser retenido por el hígado, puede atacar a las neuronas y otras células del sistema nervioso central.

“La alteración de la microcirculación sanguínea provoca una lesión pulmonar que puede ser inducida tanto por citocinas como por infecciones bacterianas secundarias”, comenta Quaresma, basándose en estudios que él mismo realizó desde 2003 en la USP y en el IEC. “Los daños en los pulmones posiblemente sean la causa inmediata de la muerte de los pacientes con cuadros graves”.

El virus y los médicos en Brasil
La fiebre amarilla afecta a los profesionales de la salud desde 1685

Reproducción de Observations sur la fièvre jaune, faites à Cadix, 1819/ Etienne Pariset y André Mazet (París, 1820) Ilustración de 1820 que retrata las cuatro etapas de la fiebre amarilla en una misma personaReproducción de Observations sur la fièvre jaune, faites à Cadix, 1819/ Etienne Pariset y André Mazet (París, 1820)

Ni bien comenzó el primer brote de fiebre amarilla del cual se tiene noticia en Brasil, el único médico de Recife, cuyo nombre no quedó registrado, murió como consecuencia de los efectos del virus en su organismo. La epidemia acaecida en la capital pernambucana al final de 1685 causó la muerte de alrededor de 600 personas en las dos primeras semanas. El virus de Recife probablemente haya llegado junto con los marineros de un barco que partió de Santo Tomé, en África, con escala en Santo Domingo, en las Antillas, donde la enfermedad ya se había difundido.

En 1899, durante un brote que mató a 5 mil de los 15 mil habitantes de Campinas, falleció João Guilherme da Costa Aguiar, a los 42 años. Este fue uno de los cuatro médicos que se quedaron en la ciudad para atender a los enfermos; otros 22 se fueron con los habitantes ricos que huían de la ciudad.

El oncólogo paulistano Drauzio Varella contrajo fiebre amarilla en 2004, durante una expedición de investigación al río Negro, en la Amazonia. Tres días más tarde, un domingo, ya de regreso en la ciudad de São Paulo, comenzó a sentir fiebre, escalofríos y dolor en la espalda. Sus colegas médicos lo internaron en el hospital y los sucesivos análisis de sangre indicaron una hepatitis severa y el diagnóstico de fiebre amarilla. Aquel año, el Ministerio de Salud registró solamente cinco casos de fiebre amarilla, y tres de ellos murieron.

“Él tuvo un coma hepático, estaba muy mal y creía que iba a morir”, recuerda Kallas, coordinador del equipo médico junto al hepatólogo Flair Carrilho, docente de la FM-USP, quien cuidó a su colega. Varella, que por entonces tenía 61 años, contrajo neumonía en ambos pulmones, padeció insuficiencia renal y descenso de los factores de coagulación, aunque no padeció hemorragias.

Los análisis hematológicos registraron una lenta recuperación, que tardó meses en llegar a ser completa. Kallas lo atribuyó en primer lugar a la suerte: “Además, todos los que lo trataron se abocaron a él e intercambiaban ideas todo el tiempo”. A su favor, pesaron sus hábitos de vida sana, que incluían corridas constantes. El domingo previo a su internación había corrido 18 kilómetros y subido por la escalera los 14 pisos del edificio en el que residía. “Si hubiera padecido otras enfermedades”, dice Kallas, “por cierto que la recuperación hubiera sido mucho más difícil”.

Varella reconoció que fue un error no haber tomado una dosis de refuerzo de la vacuna contra la fiebre amarilla al viajar a la Amazonia, un área de riesgo de transmisión del virus. Él describió ese episodio en el libro intitulado O médico doente (Companhia das Letras, 2007).

Proyectos
1. Metagenómica viral del dengue, el chikunguña y el zika: seguimiento, explicación y pronóstico de la transmisión y la distribución espaciotemporal en Brasil (nº 16/01735-2); Moda­lidad Ayuda a la Investigación – Regular; Investigadora responsable Ester Cerdeira Sabino (USP); Inversión R$ 445.187,99.
2. Diversidad genética y filodinámica de los arbovirus emergentes y reemergentes (DENV, ZIKV y CHIKV) en las regiones nordeste y sudeste de Brasil, 2014-2016 (nº 16/08204-2); Modalidad Beca doctoral; Investigador responsable Paolo Marinho de Andrade Zanotto (USP); Becario Marielton dos Passos Cunha; Inversión R$ 148.954,26.

Artículos científicos
KALLAS, E. G. et al. Predictors of mortality in patients with yellow fever: an observational cohort study. Lancet Infectious Diseases. 16 may. 2019.
RIBEIRO, A. F. et al. Yellow Fever: Factors Associated with Death in a Hospital of Reference in Infectious Diseases, São Paulo, Brazil, 2018. American Journal ou Tropical Medicine and Hygiene. 28 may. 2019.
DUARTE-NETO, A. N. et al. Yellow Fever and Orthotopic Liver Transplantation: new insights from the autopsy room for an old but reemerging disease. Histopathology. 14 may. 2019.
CASADIO, L. V. B. et al. Lipase and factor V (but not viral load) are prognostic factors for the evolution of severe yellow fever cases. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. v. 114, e190033. 20 may. 2019.
HO Y.L. et al. Severe yellow fever in Brazil: clinical characteristics and management. Journal of Travel Medicine. (online). 31 may. 2019.
SZTAJNBOK, J. et al. Severe Yellow Fever and Extreme Hyperferritinemia Managed with Therapeutic Plasma Exchange. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene (online). 15 jul. 2019.

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