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PALUDISME

Un maître en déguisement

Une variabilité génétique permet au Plasmodium de tromper les défenses de l’organisme humain

Publié en novembre 2006

À la recherche du protozoaire revêche: l’assistant de recherche Adamílson Luís de Souza prélève le sang de Mercedes Andreatto da Silva, professeur d’une communauté rurale d’Acrelândia

MARCELO URBANO FERREIRA/USPÀ la recherche du protozoaire revêche: l’assistant
de recherche Adamílson Luís de Souza prélève le
sang de Mercedes Andreatto da Silva, professeur
d’une communauté rurale d’AcrelândiaMARCELO URBANO FERREIRA/USP

C’est comme s’il possédait mille vêtements et autant de masques. Tout les deux jours, quand il se reproduit dans les globules rouges du sang, le protozoaire vecteur du paludisme parvient à créer de nouvelles combinaisons de son matériel génétique et à produire ainsi des protéines extrêmement diversifiées qui lui permettent de tromper les défenses de l’organisme humain. Cette capacité de recombinaison génétique, démontrée par un groupe de recherche de l’Université de São Paulo (USP), possède de sérieux débouchés pour la mise au point de vaccins destinés à lutter contre cette maladie, car le défi n’en est que plus grand. Les symptômes peuvent également varier d’une personne à l’autre, de manière subtile, à tel point que cette maladie typique des pays pauvres est indétectable dans un premier temps. Les études, réalisées sur le terrain et qui complètent les recherches menées en laboratoire, indiquent que des individus peuvent développer des résistances à certaines de ces variations tout en restant sensibles à d’autres, pouvant ainsi contracter de nouveaux types de paludisme avec la même intensité que la première fois.

Dans l’un des laboratoires de l’Institut de Sciences Biomédicales (ICB) de l’Université de São Paulo (USP), la biologiste Erika Hoffmann a mesuré cette variabilité génétique en étudiant la MSP-2, une protéine abondante de la membrane de surface du Plasmodium falciparum, parasite vecteur des formes les plus graves du paludisme, qui provoque des convulsions, des pertes de conscience et de fortes fièvres. Son étude, publiée en juin dans la revue Gène, s’est basée sur des échantillons de sang prélevés sur huit habitants de la commune d’Ariquemes, dans l’état de Rondônia, où cette maladie était assez commune. Elle a démontré que ces hommes étaient infectés par au moins 44 variantes ou souches différentes de Plasmodium falciparum avec neuf versions différentes de la protéine MSP-2. L’un de ces hommes portait neuf souches si différentes les unes des autres qu’elles se comportaient comme des parasites différents. Ceci indiquait, autant pour cet individu et dans une moindre mesure pour les autres, qu’ils avaient été infectés par des Plasmodium falciparum génétiquement très différents entre eux, bien qu’ayant été détectés dans une zone où le niveau de transmission était très faible. La MSP-1, qui est une autre protéine commune de la surface du Plasmodium, se modifie beaucoup et n’est pas ainsi reconnue par l’organisme. C’est aussi l’une des principales candidates qui sera utilisée dans un vaccin destiné à lutter contre le paludisme. C’est comme si le labyrinthe, en lui-même perturbateur, se ramifiait chaque fois plus, sans fil d’Ariane pour retrouver la sortie.

Certaines souches du parasite peuvent être plus agressives que d’autres, d’où un degré variable de la gravité de la maladie. Elles déclenchent différents symptômes qui se manifestent par de simples maux de tête, des diarrhées et des étourdissements au lieu des frissons et des fièvres intenses se manifestant toutes les 48 heures. “Nous savons, du moins, qu’une partie de la réponse de l’organisme dépend du type spécifique de souche du parasite”, déclare le médecin Marcelo Urbano Ferreira, coordonnateur du groupe de l’ICB. Si un individu n’a jamais eu de contact avec une souche, principalement les plus rares, la maladie a tendance à être plus grave. En cas d’apparition d’une variation connue de l’organisme, le paludisme peut se développer (les parasites se reproduisent tout d’abord dans le foie et ensuite dans les globules rouges du sang), mais sans aucun symptôme.

“L’apparition possible d’infections sans symptômes ou de certains symptômes qui ne sont pas nécessairement les plus typiques complique énormément l’établissement d’un diagnostic et le traitement du paludisme”, déclare Ferreira. C’est une autre raison pour laquelle la maladie pourrait se répandre facilement et cela de manière silencieuse car, généralement, les individus ne consultent les services médicaux qu’au moment où les symptômes se manifestent, sans symptômes ils ne se rendront pas dans les dispensaires afin d’y recevoir un traitement et continueront infectés. C’est pour cette raison, qu’en cas de piqûre, ils peuvent infecter les moustiques vecteurs du paludisme à la recherche de sang et qui à leur tour peuvent infecter un autre individu. Dans un article de révision publié en mai, José Rodrigues Coura et son équipe de l’Institut Oswaldo Cruz de Rio de Janeiro ont estimé qu’un cas de paludisme sur quatre était asymptomatique en Amazonie, ce qui compliquait le contrôle de cette maladie.

On estime que 2,4 milliards d’individus sont exposés à l’infection, soit 40% de la population mondiale, principalement dans les régions tropicales et subtropicales de la planète. Chaque année, 300 à 500 millions de nouveaux cas de paludisme apparaissent, faisant du paludisme la maladie parasitaire la plus répandue au monde et qui provoque la mort d’au moins 1,5 millions de personnes, principalement d’ enfants de moins de cinq ans vivant en Afrique, continent qui souffre le plus de cette infection. Au Brésil, le nombre de nouveaux cas par an est passé de 50 000, il y a trois décennies, au niveau actuel de 600 000 cas par an. Ce bond est dû à la création de routes, à la construction de centrales hydroélectriques, aux migrations internes, aux installations d’individus en milieu rural et à la croissance de villes qui dénotent l’effort entrepris pour peupler le territoire national. C’est pour cette raison que le paludisme est aujourd’hui rare dans les grands centres urbains et se concentre en Amazonie qui représente plus de 90% des cas enregistrés en Amérique du Sud.

Réponses variées
Les recherches menées par l’équipe de l’ICB ont mis en évidence une complication supplémentaire. En effet, l’organisme humain peut actionner des mécanismes de défense différents en réponse à différentes souches. Mônica da Silva Nunes, médecin travaillant dans l’équipe de Ferreira, a identifié les lymphocytes T qui agissent comme cellule de défense, dans des échantillons de sang prélevés chez des habitants de la zone rurale d’Acrelândia, commune de l’état de l’Acre. Elle a également identifié six variantes de la protéine MSP-1 du P. vivax, espèce qui est actuellement responsable de la plupart des cas de paludisme enregistrés au Brésil et dans le sud et sud-est asiatique. Parallèlement, Melissa da Silva Bastos, orientée par Sandra Moraes-Ávila, de l’Institut de Médecine Tropicale de São Paulo, menait des recherches sur les variantes de la MSP-1 en induisant la production d’anticorps qui sont un autre type de défense contre les micro-organismes. En comparant leurs résultats, elles en ont conclu que les régions de la protéine MSP-1 qui varient le plus sont celles qui actionnent les réponses les plus intenses de l’organisme, en produisant davantage de cellules de défense ou plus d’anticorps. Les régions les plus stables de cette protéine sont celles qui ont le moins mobilisées de lymphocytes T.

Les études en cours menées sur la protéine MSP-2 de Plasmodium falciparum, réalisée conjointement par Kézia Scopel et Erika Braga de l’Université Fédérale de Minas Gerais, indiquent que la production d’anticorps pour lutter contre une souche de cette protéine ne signifie pas nécessairement que l’organisme pourra s’en protéger chaque fois qu’elle apparaîtra. Elles ont également constaté que le système de défense identifie certaines variantes, mais ignore pratiquement les autres. “La plupart du temps le système immunitaire de l’individu ne cherche pas à identifier la variante du parasite qui l’infecte ”, déclare Ferreira. “C’est pour cela que seule une partie du vaste répertoire des variantes de la MSP-2 est identifiée par le système immunitaire d’individus souffrant de paludisme au Brésil.”

C’est donc en produisant davantage de cellules de défense ou d’anticorps que l’organisme réagira avec plus ou moins de rapidité pour essayer de contrer le parasite qui, après la piqûre du moustique vecteur, arrive au foie en 30 minutes. C’est là, dans le plus gros organe interne du corps humain, qu’au bout de dix jours chaque cellule en crée 40 000 autres qui envahissent les globules rouges circulant dans les veines et les artères. Durant la reproduction asexuée du parasite, qui s’effectue à l’intérieur des cellules sanguines, la molécule d’ADN qui porte les gènes crée une autre copie d’elle même. Cependant, la molécule en formation qui devrait être identique à l’originale peut se rebeller, former une anse, et ajouter ou perdre certains segments d’ADN. Ainsi, les copies d’ADN seront plus grandes ou plus petites que la version originale. C’est ainsi que se forme une diversité génétique plus grande que celle qui peut apparaître durant la reproduction sexuelle du moustique. Tous les deux jours, chaque cellule du Plasmodium crée huit à 32 cellules qui rompent les membranes des globules rouges, et c’est à ce moment là que les pics de fièvre les plus élevés apparaissent.

Une des particularités de ce travail est le lien étroit établi entre l’activité de laboratoire et le travail de terrain. Mônica a examiné les réactions des cellules et des anticorps à la protéine MSP-1 en travaillant dans un laboratoire construit dans le dispensaire d’Acrelândia, commune créée à partir d’un programme visant à l’installation de population en milieu rural. Du mois de février 2004 jusqu’au mois de juin 2005, elle y a étudié le paludisme apporté ou acquis par les 467 habitants d’une zone rurale située à 50 kilomètres de la ville. Durant son séjour dans cette région et dans d’autres de l’Amazonie, elle a pu constater que 63% des habitants avaient déjà souffert de paludisme provoqué par le Plasmodium vivax et 45,8% par le P. falciparum.

Mônica parcourait chaque jour les dispensaires à la recherche de nouveaux cas de fièvre, qui pourraient également être le symptôme d’autres maladies comme la dengue. Peu de temps après la saison des pluies, quand les rivières baissent et que se forment des trous d’eau favorables à la propagation des moustiques transmetteurs, elle prélevait des échantillons de sang de 10 à 15 individus par jour (comme nous le verrons plus tard, chaque infection était provoquée par des parasites génétiquement différents entre eux). Marcelo Ferreira, qui coordonne le groupe et qui a vécu pendant deux ans dans l’état de Rondônia, a fait tout son possible pour que ses élèves puissent connaître le paludisme de près.

“Nous pouvons aller beaucoup plus loin dans notre travail scientifique si nous ne prenons pas le paludisme comme un simple objet d’étude, mais comme une chose porteuse de souffrance humaine ”, déclare-t-il. Selon lui, c’est le travail de terrain qui favorisera des avancées originales et une plus grande compétitivité entre les groupes de recherche brésiliens car le Plasmodium falciparum, plus répandu en Afrique, est déjà adapté à la vie de laboratoire, alors que le Plasmodium vivax, prédominant au Brésil, ne peut pas encore être cultivé in vitro.

Depuis août 2005, Natal Santos da Silva, médecin infectiologiste originaire de l’état de l’Acre ayant étudié à São Paulo, représente l’équipe de l’USP à Acrelândia. Il fait 150 à 200 kilomètres par jour en moto, la plupart du temps sur des chemins de terre, pour rencontrer les habitants de la zone rurale d’Acrelândia souffrant de paludisme. Dès qu’il les rencontre, il réalise des examens et prélève des échantillons de sang sur une période d’un mois afin d’évaluer l’efficacité de la chloroquine et de la primaquine, deux des médicaments les plus utilisés pour lutter contre le Plasmodium vivax, et pour essayer de comprendre pourquoi la maladie réapparaît après le traitement, parfois durant le même mois. Sur les 78 habitants étudiés, 14 ont eu jusqu’à quatre rechutes par an. Un enfant de 2 ans, qui ne fait pas partie de cette étude mais dont il s’est occupé, avait déjà contracté quatre types de paludismes.
“Si nous arrivons à identifier un modèle résistant au Plasmodium vivax, nous pourrons proposer des changements dans le type de traitement ou même dans la médication”, déclare le médecin qui travaille avec le soutien d’une équipe de contrôle du paludisme rattachée au Secrétariat d’État à la Santé de l’Acre. “Il se peut que les médicaments ne fonctionnent plus de manière adéquate, surtout dans les zones à risque élevé de transmission.”

Il rappelle que le dosage standard de la primaquine (utilisée pour lutter contre les formes initiales du Plasmodium dans le foie conjointement avec la chloroquine et qui élimine les parasites du sang) est, au Brésil, la moitié de celui préconisé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Silva restera un an, mais il doit redoubler d’effort et aider à la création d’une base permanente de recherche, renforçant la prise en charge médicale et les liens établis avec les habitants de cette commune.

Les Projets Rapprochement génomique et post-génomique dans l’étude des paludismes humains par Plasmodium vivax et P. falciparum en Amazonie brésilienne Modalité Projet Thématique Coordonnateur Hernando del Portillo — ICB/USP Investissement 3.087.101,23 réaux (FAPESP)
Acquisition de l’immunité contre P. vivax: étude longitudinale en communauté rurale amazonienne Modalité Ligne Régulière d’Aide au Projet de Recherche Coordonnateur Marcelo Urbano Ferreira — ICB/USP Investissement 124.145,18 réaux (FAPESP) et 20.000,00 réaux (CNPq).

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