Publié en mai 2011
BEL FALLEIROSLe losartan, qui est l’un des médicaments les plus utilisés dans le monde pour contrôler l’hypertension artérielle, interrompt la croissance des tumeurs de la peau dans des expérimentations réalisées sur des souris dans les laboratoires de la Faculté de Médecine de l’Université de São Paulo (FMUSP). Cet ancien médicament a trouvé une nouvelle application potentielle facilitant la recherche de nouveaux traitements contre le cancer, mais il serait précipité de conclure que ce remède pourrait déjà être utilisée avec cette nouvelle finalité juste parce qu’il s’agit d’un médicament générique produit au Brésil avec des effets secondaires déjà bien connus.
«Il nous faut maintenant apprendre à utiliser ce médicament pour améliorer le traitement des tumeurs», alerte le médecin Roger Chammas, professeur à la FMUSP et l’un des coordonnateurs de cette étude publiée en mai 2010 dans la revue Cancer Chemotherapy and Pharmacology. Les résultats de l’étude réalisée par Andreia Otake indiquent que le médicament a bloqué l’action de l’angiotensine II, un fragment de protéine (ou peptide) qui permet de contrôler la pression artérielle conjointement à d’autres molécules produites par l’organisme. Cette étude et d’autres, montrent que l’angiotensine II pourrait avoir une autre fonction moins connue et moins explorée qui serait de permettre aux tumeurs de former ou d’attirer les vaisseaux sanguins qui apporteront les nutriments nécessaires à leur survie. Avec moins d’angiotensine, moins de vaisseaux sanguins se développeront à l’intérieur de la tumeur qui pourra ainsi mourir d’inanition. Selon Chammas, ces études renforcent la perspective que les molécules avec qui la tumeur interagit et appelé microenvironnement tumoral (non seulement la tumeur), puissent être une piste pour de nouveaux médicaments.
Ces dernières années, différentes études ont indiqué que l’angiotensine II promouvait la migration et la prolifération des cellules endothéliales qui composent la couche la plus interne des vaisseaux sanguins, participant ainsi à la régulation des processus inflammatoires qui parfois indiquent le début ou le développement de tumeurs. «Une tumeur peut être vue comme une inflammation persistante, une blessure qui ne cicatrise pas et qui attire les vaisseaux sanguins qui, à leur tour, contribuent à la dissémination du cancer dans l’organisme», commente Roger Chammas. Le fait qu’il y ait des récepteurs d’angiotensine à la surface des cellules endothéliales des vaisseaux qui alimentent les tumeurs ouvre la perspective d’un nouvel usage pour les médicaments antihypertensifs comme le losartan. Des tests préliminaires en cours sur des groupes limités de personnes aux États-Unis attestent l’action anti- tumorale de ce médicament utilisé seul ou conjointement avec des antihypertensifs ayant un mécanisme d’action similaire, comme le captopril.
Le losartan a été découvert en 1986 par un groupe de jeunes chercheurs du laboratoire DuPont et il a été le premier remède d’une classe de nouveaux antihypertensifs appelés antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Ce médicament, produit par le laboratoire Merck, bien qu’il soit déjà devenu un générique au Brésil, est en train de déboucher sur de nouvelles applications. L’une d’entre elles concerne le traitement des maladies rénales chroniques. Depuis la fin des années 80, le médecin de l’USP, Roberto Zatz, mène des études des rats qui ont démontré que des doses élevées de losartan permettaient d’interrompre les dommages causés par la maladie rénale chronique. Il a également participé à des études cliniques internationales qui, communément, sont partiellement à la base des médicaments de ce type utilisés pour traiter actuellement les maladies rénales graves. Roberto Zatz a proposé à Roger Chammas d’essayer le remède sur des tumeurs de la peau dont il voulait interrompre la croissance grâce à sa capacité de réduire la pression artérielle, la croissance des vaisseaux sanguins et les processus inflammatoires.
Robson dos Santos est en train de commencer à explorer les applications thérapeutiques, à l’Université Fédérale de Minas Gérais (UFMG), d’un dérivé de l’angiotensine II, l’angiotensine 1-7, appelé ainsi pour posséder sept acides aminés au lieu de huit comme l’angiotensine II. L’angiotensine 1-7, enveloppée par un sucre appelé cyclodextrine et administrée oralement , a permis de réduire les dommages causés sur des cellules du cœur de souris qui avaient été soumises à un infarctus provoqué, comme cela est détaillé dans une étude publiée au mois de mars de cette année dans la revue Hypertension. D’après lui, cette même formule peut réguler les niveaux de glucose et de lipides (graisses), conformément aux expériences réalisées sur des animaux de laboratoire. Robson Santos déclare que l’administration de l’angiotensine 1-7 par voie endoveineuse s’est révélée positive pour traiter des femmes atteintes de prééclampsie, un problème grave qui peut apparaître à partir du deuxième mois de grossesse, accompagné d’hypertension et de rétention de liquides. D’après lui, les tests avec cette formulation par voie orale devront commencer d’ici peu. «Nous espérons obtenir des résultats en six mois», dit-il. «En ce qui concerne la prééclampsie, l’angiotensine 1-7 exogène permet de normaliser le niveau d’angiotensine 1-7 dans le sang».
BEL FALLEIROSParallèlement à ces résultats prometteurs, des recommandations apparaissent préconisant un usage prudent des médicaments antihypertensifs destinés à d’autres finalités. Selon une étude publiée en juin 2010 dans la revue médicale Lancet Oncology, les personnes soumises à des thérapies expérimentales à l’aide d’hypertensifs qui agissent sur l’angiotensine pour traiter des maladies cardiovasculaires et le diabète ont eu, durant au moins un an, un risque 1,2 plus élevé de contracter un cancer, principalement du poumon, que les personnes non traitées. Ce risque a éveillé l’attention bien qu’il soit faible.
Le même médicament peut en principe agir contre les tumeurs ou en leur faveur car le cancer comprend un large éventail de maladies distinctes. Les spécialistes ont identifié 200 types de cancer, tous caractérisés par des cellules qui se développent de manière incontrôlée et qui envahissent les tissus voisins. Les spécificités sont chaque fois plus valorisées pour orienter le diagnostic et le traitement. «Une tumeur du poumon chez un individu peut être différente chez une autre personne, bien que son origine provienne du même type de cellule du poumon. Ces différences s’expliquent par les diverses signatures moléculaires des tumeurs, à l’image d’une empreinte digitale, et qui indiquent quelles sont les voies moléculaires altérées pour un cancer donné», déclare Chammas. « Nous essayons de mieux comprendre ces signatures pour améliorer le diagnostic et les traitements des différents types de cancer. Nous devons penser différemment et voir la tumeur comme un organe avec ses propres mécanismes de fonctionnement».
Au Brésil, la perspective de pouvoir tester des médicaments hypertensifs comme anti-tumoraux grâce à des essais contrôlés sur des êtres humains, est éloignée, vu les tracasseries auxquelles se confrontent les chercheurs et les médecins d’institutions publiques pour pouvoir profiter des données obtenues en laboratoire et résoudre les problèmes de santé publique. L’approbation par les organismes fédéraux d’une proposition d’études peut prendre un an ou plus, et c’est la principale réclamation, alors que dans des pays comme les États-Unis ou même l’Afrique du Sud, il ne faut en moyenne que trois mois. Santos, de l’UFMG, nous dit qu’il a dû attendre six mois avant de recevoir toutes les autorisations nécessaires pour pouvoir développer les tests d’angiotensine 1-7 avec administration de cyclodextrine par voie endoveineuse sur des femmes atteintes de prééclampsie grave. La sollicitation pour pouvoir tester la formulation par voie orale a mis un an avant de revenir de la commission d’éthique de la recherche de la propre université, et de la Commission Nationale d’Éthique de la Recherche (Conep), du Ministère de la Santé. «C’est une réalité décourageante», confie-t-il.
«Il manque un esprit d’urgence au Brésil», observe Paulo Hoff, directeur général de l’institut du Cancer de São Paulo (Icesp) inauguré en 2008, lié à la FMUSP, et qui accueille environ 12 mille nouveaux cas de cancer par an. «La bureaucratie pourrait être plus flexible, rapide et transparente, sans perdre le contrôle», déclare Paulo Hoff, l’un des auteurs d’un article publié en 2010 dans la revue Lancet Oncology. Il propose une conciliation entre les intérêts gouvernementaux, les médecins et les professeurs universitaires pour favoriser la planification et l’exécution des phases initiales des médicaments candidats dans des pays qui, comme le Brésil, sont principalement recherchés pour valider les résultats obtenus quand la réglementation est plus flexible. Paulo Hoff déclare qu’il a perçu un intérêt accru des représentants du gouvernement fédéral pour soutenir la réalisation de tests cliniques au Brésil. « Nous devons agir avec flexibilité», suggère-t-il. «Nous de pouvons pas entrer dans une négociation en pensant que c’est notre point de vue qui va prévaloir».
Le médecin de l’Icesp, Max Mano, estime qu’une approbation plus flexible des tests cliniques avec de nouveaux médicaments ou de nouvelles applications de médicaments déjà utilisés, pourrait surtout profiter au traitement des tumeurs rares qui pourraient apparaître sur n’importe quel organe et qui pourraient être facilement confondues avec d’autres types. Dans un article publié en 2010, Max Mano et Paulo Hoff alertent sur le fait que les tumeurs rares sont responsables de 25% des décès dûs au cancer aux États-Unis et probablement aussi au Brésil. «Une tumeur rare n’est pas compliqué à traiter», dit Paulo Hoff. «Ce qui est compliqué c’est de trouver un médecin qui la reconnaisse et qui sache comment la traiter».
Certains types de cancer, comme celui de l’estomac, sont rares en Europe, en raison de la mise en place de mesures sanitaires, de l’amélioration des habitudes alimentaires et du diagnostic précoce, mais ils sont encore fréquents au Brésil et dans d’autres pays latino-américains. «De nombreuses tumeurs sont liées à des processus infectieux chroniques mal résolus», affirme Max Mano. «La recherche n’avance pas à la même vitesse que la maladie». Paulo Hoff, quant à lui, souligne qu’il y a eu des avancées, comme la standardisation des tests pour diagnostiquer les différents types de cancer. «Nous ne sommes pas en train de gagner la bataille contre le cancer, nous devons accélérer», admet-il.
Articles scientifiques
1. ARAI, R.J. et al. Building research capacity and clinical trials in developing countries. The Lancet Oncology. v. 11. août 2010.
2. OTAKE, A.H. et al. Inhibition of angiotensin II receptor 1 limits tumor-associated angiogenesis and attenuates growth of murine melanoma. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. v. 66, n. 1, p. 79-87. mai 2010.
3. MARQUES, F.D. et al. An oral formulation of angiotensin-(1-7) produces cardioprotective effects in infarcted and isoproterenol-treated rats. Hypertension. v. 57, p. 477-83. mars 2011.
