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Infectologia

Efeitos tardios de uma infecção viral

Zika poderia comprometer desenvolvimento cerebral ao longo da vida, mesmo quando contágio se dá após o nascimento

Imagem: Kuhn e Rossmann/Purdue University Representação da superfície do vírus zikaImagem: Kuhn e Rossmann/Purdue University

Dois estudos publicados nos últimos meses apresentaram novas evidências de que o vírus zika poderia comprometer o desenvolvimento cerebral de crianças infectadas após o nascimento, causando danos severos ao sistema nervoso central e distúrbios cognitivos e funcionais que perdurariam por toda a vida ou se manifestariam em algum momento. O mais recente foi publicado nesta quarta-feira (06/06) na revista Science Translational Medicine por um grupo de pesquisadores coordenado pela neurocientista Julia Clarke, da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Em experimentos preliminares com modelos animais, eles verificaram que camundongos recém-nascidos infectados pelo vírus apresentaram diversos distúrbios na adolescência e na vida adulta.

As infecções por zika durante a gravidez, sobretudo nos três primeiros meses de gestação, estão associadas a defeitos congênitos em 10% dos casos, de acordo com o Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos. Para entender melhor quais são os problemas associados à infecção pós-natal por zika, os pesquisadores da UFRJ isolaram o vírus e o inocularam em camundongos recém-nascidos. Em seguida, monitoraram o desenvolvimento comportamental e neurológico dos animais por três meses, até a idade adulta.

Os pesquisadores verificaram que o vírus se instalou rapidamente no cérebro dos roedores, multiplicando-se nos primeiros dias após a infecção. “Ao invadir o sistema nervoso central, o zika se replicou nesses tecidos, desencadeando microcefalia pós-natal”, explica Julia. A maioria dos camundongos infectados teve convulsões espontâneas entre nove e 12 dias após o nascimento, no auge da multiplicação viral, tornando-se mais suscetível a convulsões induzidas quimicamente na idade adulta em comparação com os camundongos que integraram o chamado grupo de controle. Isso significa que, embora essas crises tenham diminuído à medida que os animais cresciam, eles se mostraram mais sensíveis a desenvolver epilepsia na vida adulta.

Os roedores também apresentaram diminuição das funções motoras, perda de peso e comprometimento da memória de curto prazo na vida adulta, possivelmente porque o vírus continua a se multiplicar nas semanas subsequentes. Os pesquisadores identificaram trechos de RNA do zika no cérebro dos animais até 100 dias após terem sido infectados. Isso sugere que o vírus pode se multiplicar mesmo após a fase aguda da doença.

A maioria dos camundongos infectados teve convulsões espontâneas entre nove e 12 dias após o nascimento, tornando-se mais suscetível a convulsões induzidas quimicamente na idade adulta em comparação com os camundongos que integraram o chamado grupo de controle.

Nas primeiras semanas após a infecção, o vírus causou uma reação inflamatória no cérebro dos animais, que desencadeou crises de convulsão. Ao fazerem análises mais detalhadas, constataram que no cérebro dos camundongos infectados havia alta concentração de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), uma substância inflamatória. Os pesquisadores conseguiram reduzir as convulsões tratando os animais jovens com um anticorpo monoclonal que inibe a ação do TNF-α. Isso indica que o bloqueio da inflamação durante os períodos agudos da doença pode ajudar a prevenir, ainda que parcialmente, os efeitos da infecção no longo prazo.

“Nosso trabalho mostra que a microcefalia é apenas um dos muitos efeitos que o zika pode causar no cérebro em desenvolvimento”, comenta Julia. Esses achados estão alinhados com os resultados de outro estudo, publicado em abril deste ano também na Science Translational Medicine. No trabalho, um grupo de pesquisadores norte-americanos infectou seis macacos rhesus (Macaca mulatta) recém-nascidos com o vírus e os monitorou ao longo de um ano. Nos macacos infectados, o vírus invadiu os sistemas nervosos periférico e central, causando inflamação e morte celular.

Seis meses após a exposição, os pesquisadores analisaram o desenvolvimento do cérebro dos animais com exames de ressonância magnética. Constataram diferenças estruturais no hipocampo dos macacos infectados, bem como na conectividade funcional entre o hipocampo e a amígdala. Essas estruturas, parte do sistema límbico do cérebro, estão envolvidas no processamento do medo e de outras respostas emocionais.

Os cientistas também avaliaram as respostas comportamentais dos animais a um teste de estresse. Os macacos infectados se comportaram de maneira atípica, produziam vocalizações anormais e não mostravam respostas de medo esperadas conforme a idade. “Essas respostas anormais indicam que o processamento no sistema límbico, responsável pelas emoções e comportamentos sociais, não estava funcionando corretamente”, disse à revista The Scientist a pediatra Ann Chahroudi, da Universidade Emory, nos Estados Unidos, uma das autoras do estudo.

Os estudos foram feitos com modelos animais, de modo que é cedo para saber se os resultados podem ser extrapolados para seres humanos, segundo a geneticista Mayana Zatz, do IB-USP

Os resultados das duas pesquisas levantam a possibilidade de que bebês infectados pelo vírus durante o surto da doença entre setembro de 2015 e dezembro de 2016 poderiam vir a desenvolver sintomas na vida adulta. “É importante destacar que os estudos foram feitos com modelos animais, de modo que é cedo para saber se os resultados podem ser extrapolados para seres humanos”, comenta a geneticista Mayana Zatz, do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (IB-USP). “É preciso cautela para não causar alarme em milhares de mulheres que foram infectadas pelo vírus na gravidez durante o surto de 2015”, comenta a pesquisadora, que não participou dos estudos publicados na Science Translational Medicine.

Para além dos avanços em relação ao conhecimento biológico e epidemiológico, há também as implicações demográficas associadas ao aumento dos casos de microcefalia causados pelo vírus no Brasil. Estima-se que 120 mil crianças tenham deixado de nascer durante o surto de 2015, segundo estudo desenvolvido por pesquisadores brasileiros e da Universidade Harvard, nos Estados Unidos. “Ao mesmo tempo, verificamos que a incidência de casos de microcefalia foi maior entre as mulheres negras e pobres, fenômeno que pode contribuir para agravar as desigualdades sociais e econômicas no país”, explica o economista Lucas Resende de Carvalho, da Faculdade de Ciências Econômicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e um dos autores do trabalho. Segundo ele, isso poderia ser uma consequência do fato de essas mulheres terem menos acesso a técnicas seguras de aborto e a métodos contraceptivos, o que as teria impedido de planejar ou adiar a gravidez.

Segundo o Ministério da Saúde, o Brasil registrou aproximadamente 1,6 milhão de casos de infecções por zika entre setembro de 2015 e novembro de 2016. Desse total, mais de 41 mil eram mulheres grávidas. Até o início de 2017, aproximadamente 2,7 mil casos de problemas de malformação do feto foram registrados, 69% deles no Nordeste, região mais afetada.

Artigos científicos
SOUZA, I. N. O. et al. Acute and chronic neurological consequences of early-life Zika virus infection in mice. Science Translational Medicine. n. 6, p. 1-10. 6 jun. 2018.
CHAHROUDI, A. et al. Postnatal Zika virus infection is associated with persistent abnormalities in brain structure, function, and behavior in infant macaques. Science Translational Medicine. n. 10, v. 435, p. 1-15. 4 abr. 2018.
CASTRO, M. et al. Implications of Zika virus and congenital Zika syndrome for the number of live births in Brazil. PNAS. p. 1-6. mai. 2018.