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Psiquiatría

Un rompecabezas en construcción

Detectan proteínas que afianzan la idea de que la esquizofrenia es una enfermedad biológica

REPRODUCCIÓNLa esquizofrenia no constituye una novedad para los televidentes de la novela Caminho das Índias, que exhibida por TV Globo entre enero y septiembre de 2009. El personaje de Tarso, representado por Bruno Gagliasso, escucha voces, cree que le implantaron un chip debajo de la piel para robar sus pensamientos, imagina que se va a disolver y se descontrola en violentas crisis. Los signos que exhibe conforman un completo y típico cuadro de esa afección que afecta a una de cada 100 personas se estima que son alrededor de 1,8 millones en Brasil. El biólogo Daniel Martins de Souza, actualmente investigador de posdoctorado del Instituto Max Planck para Psiquiatría, con sede en Alemania, detectó una serie de proteínas involucradas en los mecanismos bioquímicos de la esquizofrenia que están ayudando a comprender detalles acerca de cómo esta enfermedad ocasiona todos esos síntomas.

Durante su doctorado en el Departamento de Bioquímica de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), Souza examinó las proteínas producidas en el cerebro de siete personas sanas y nueve con esquizofrenia. Cada región cerebral expresa miles de proteínas diferentes, comenta. Para nosotros, se reducen a pocas decenas las que se hallan relacionadas con la afección. Se trata de proteínas que aparecen en cantidades alteradas en los cerebros de los pacientes y pueden otorgar pistas importantes sobre cómo surge y se manifiesta la esquizofrenia. Este trabajo fue dirigido por el biólogo Emmanuel Dias Neto, del Laboratorio de Neurociencias del Instituto de psiquiatría (IPq), que forma parte del Hospital de Clínicas, perteneciente a la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP), y contó con apoyo económico de la FAPESP y de la Asociación de Beneficencia Alzira Denise Hertzog da Silva (Abadhs).

Buscando los daños que la esquizofrenia ocasiona en el cerebro, Souza seleccionó regiones que ya se sabía que estaban relacionadas con la enfermedad: la corteza prefrontal, responsable de ciertos tipos de memoria, la diferenciación de pensamientos contradictorios, la determinación de los conceptos cierto y erróneo, el comportamiento social y la expresión de la personalidad; el área de Wernicke, una porción de la corteza relacionada con el habla, el lenguaje y la comunicación; y el lóbulo temporal, que participa en los procesos cognitivos y afectivos. Esta distribución de zonas afectadas brinda una dimensión de la complejidad de la esquizofrenia, palabra que significa escisión de la mente.

Varios grupos de investigación en el mundo se han abocado al análisis de las alteraciones genéticas asociadas con la enfermedad, pero Souza hace hincapié en las proteínas, el producto de esos genes alterados. Ellas son las jugadoras reales que actúan en el organismo, justifica, ya que un gen más activo, no necesariamente se traduce en una mayor concentración de la proteína cuya producción éste comanda. Confirmamos hallazgos previos y sumamos proteínas que todavía no habían sido consideradas. Este año, los resultados ya han originado cuatro artículos científicos. Ahora él se concentra en algunas de esas moléculas alteradas para ver de qué manera participan en el desarrollo de la dolencia.

La comparación de las zonas del cerebro alteradas por la enfermedad mental es una tarea compleja. La mayoría de las proteínas aparece en distintas cantidades en las diferentes regiones cerebrales, dice Souza. Lo que él pretende no es caracterizar el funcionamiento de cada parte del cerebro, sino descubrir qué tienen en común entre ellas y qué puede servir como identificador de la enfermedad, que diferencie a los pacientes de las personas sanas. Eso puede ayudarnos en la comprensión de la esquizofrenia, apuesta. Souza comenzó así la caza de esas proteínas algo así como buscar estrellas específicas en un cielo estrellado en el laboratorio de proteómica de la Unicamp, liderado por José Camillo Novello y Sérgio Marangoni.

Con resultados prometedores en sus manos, el investigador se dirigió al Instituto Max Planck de Psiquiatría, en Alemania, en busca de un método más sensible, que permitiera detectar incluso concentraciones muy pequeñas de proteínas: el análisis del proteoma vía shotgun todavía no se utiliza en Brasil. Mediante este método más refinado, incluso fue posible utilizar proteínas muy poco abundantes para distinguir muestras de cerebros sanos de aquéllos afectados por esquizofrenia.

REPRODUCCIÓNUn examen detallado
La mitad de las alteraciones detectadas por el grupo del IPq está relacionada con la producción de energía en las células.  Una serie de proteínas involucradas en la degradación de la glucosa y en la producción de trifosfato de adenosina (ATP), la molécula que les provee energía a las células, aparece en menor cantidad en los cerebros de los esquizofrénicos. Ya existían pistas al respecto de que el metabolismo de la glucosa originaría perjuicios en esa enfermedad, pero no se sabía si eso era una causa de ella o una consecuencia del tratamiento. Según Souza, los hallazgos apuntan a la primera opción. Las proteínas que identificamos comprueban que la degradación de la glucosa se halla alterada debido a la acción de ciertas enzimas. Pero la cuestión se encuentra lejos de estar definida. Wagner Gattaz, director del IPq y supervisor clínico del trabajo, explica que todos los pacientes tomaban medicamentos que afectaban la actividad cerebral. La posibilidad de que esos medicamentos influyan en parte en nuestros resultados no puede descartarse, afirma.

Souza detectó altos tenores de proteínas que combaten el estrés oxidativo, indicando que, además de reducir el aprovechamiento de la glucosa, las alteraciones en el metabolismo celular generan mayor una cantidad de radicales libres, ocasionando daños en las células del cerebro. Y explica que el propio proceso de generación de energía dentro de las centrales celulares, que son las mitocondrias, produce las moléculas oxidativas. Cuando la concentración de esas moléculas los radicales libres- alcanza un determinado nivel, el estrés es tal que las mitocondrias se rompen y los radicales libres se diseminan por la célula.

El método detallado permitió detectar también una caída en la cantidad de proteínas producidas en los oligodendrocitos. Son células importantes, porque producen la mielina, una sustancia que recubre las proyecciones de las neuronas las células nerviosas encargadas la transmisión de las informaciones. Sin mielina, los nervios son como cables pelados que pierden electricidad por el camino. Nuestros hallazgos sugieren una alteración en dos marcadores relacionados con los oligodendrocitos, comenta Souza. Tres de esas proteínas, la proteína básica de la mielina, la transferrina y la glucoproteína de la mielina del oligodendrocito, ya habían sido asociadas con otra enfermedad ubicada en el cerebro: la esclerosis múltiple. El descubrimiento sugiere que, así como sucede en la esclerosis múltiple, algunos de los síntomas de la esquizofrenia pueden surgir como producto de la degeneración del sistema nervioso.

La capacidad de los nervios para transmitir información también es afectada por el calcio. Mediante alteraciones en la producción de diversas proteínas, Souza detectó que las células del cerebro de los esquizofrénicos absorben una mayor cantidad de calcio. Este importante marcador de diversas funciones celulares también regula la acción de las enzimas que degradan la mielina, por eso un desequilibrio en su concentración puede significar importantes pérdidas de las funciones nerviosas. El calcio controla también el funcionamiento de los receptores de dopamina, un neurotransmisor cuya producción es excesiva en la esquizofrenia. Los hallazgos de Souza ayudan a determinar la cadena que conduce a la actividad excesiva de la dopamina, combatida por los psiquiatras con medicamentos que bloquean los receptores activados por ésta.

Cabeza en tajadas: los exámenes de imágenes revelan la acumulación de calcio en el cerebro característico del síndrome de Fahr, cuyos síntomas pueden confundirse con los de la esquizofrenia

MATHEUS OLIVEIRA/UFPECabeza en tajadas: los exámenes de imágenes revelan la acumulación de calcio en el cerebro característico del síndrome de Fahr, cuyos síntomas pueden confundirse con los de la esquizofreniaMATHEUS OLIVEIRA/UFPE

Las proteínas demarcan también otros aspectos de la esquizofrenia que merecen una investigación más detallada, tales como las relaciones de la enfermedad con el sistema inmunológico (estudios epidemiológicos revelan que las personas cuyas madres contrajeron gripe durante la gestación presentan un riesgo mayor de desarrollar esquizofrenia) y con la estructura de las células. Un cuarto de las proteínas producidas en mayor o menor cantidad participa en la formación del citoesqueleto, cuya modificación afecta la forma de las células y también la capacidad de las neuronas para transmitir informaciones. Las alteraciones presentan además una dirección concreta: algunas de las moléculas destacadas son exclusivas de los astrocitos, uno de los tipos de células nerviosas que conforman el andamiaje del cerebro y sostienen la estructura donde se entrelazan las neuronas. Aunque el efecto en la estructura de algunas células sea flagrante en la esquizofrenia y ayude a descubrir su biología, Souza no empleará eso como marcador para el diagnóstico. Cualquier enfermedad produce alteraciones en el citoesqueleto, asevera.

De regreso a Alemania para realizar el posdoctorado, Souza busca cantidades alteradas de esas mismas proteínas en la sangre y en el LCR [líquido cefalorraquídeo], el fluido que baña el cerebro y la médula espinal. Sólo así ya que obtener muestras del cerebro de una persona viva está lejos de ser un examen trivial será posible desarrollar un test diagnóstico que pueda completar el examen clínico en los casos en que la enfermedad todavía no se ha manifestado fehacientemente.

Multidimensional
Aunque los resultados son prometedores, el análisis de las proteínas debe verse con cautela. Por sí sólo, ningún examen bioquímico puede detectar la esquizofrenia, acentúa el psiquiatra Helio Elkis, del Departamento de Psiquiatría de la USP y coordinador del Programa de Esquizofrenia (Projesq) del IPq. Para él, la única forma segura de diagnóstico es la evaluación clínica con criterios internacionales bien definidos, que incluyen síntomas psicóticos, tales como delirios y alucinaciones; negativos, que involucran disminución de la afectividad, dificultad para tomar decisiones y falta de interés; de desorganización del pensamiento, que torna difícil comprender lo que el paciente dice; de ansiedad y de depresión, y trastornos cognitivos.

Para él, la credibilidad del trabajo de Souza se ve reforzada por el diagnóstico de los pacientes cuyos cerebros fueron examinados, que siguió criterios internacionales e incluyó un extenso seguimiento clínico. Pero resalta que todavía mucho debe suceder antes de que una medición de proteínas pueda ayudar en el diagnóstico de un cuadro psiquiátrico. Una vez identificados los marcadores, será necesario realizar test con una extensa población para comparar los resultados moleculares con los clínicos.

Frente a una enfermedad tan compleja, cuanto más herramientas se tengan, mejor para dilucidar su funcionamiento biológico y, quién sabe, poder combatirla. Estas herramientas pueden tener orígenes inesperados, tales como otra enfermedad que provoque efectos similares a los de la esquizofrenia. El estudio de otras afecciones que presentan síntomas psicóticos puede ayudar en la comprensión de la esquizofrenia, sostiene el neuropsiquiatra João Ricardo Oliveira, de la Universidad Federal de Pernambuco (UFPE). Oliveira estudió genes relacionados con la esquizofrenia hace alrededor de 10 años, cuando todavía cursaba la carrera de medicina. Ahora es especialista en la enfermedad de Fahr, en la cual la acumulación de calcio en varios puntos del cerebro causa una combinación variable de síntomas tales como el parkinsonismo, temblores, dificultades cognitivas, psicosis y alteraciones del humor. Cuando se inicia con psicosis, muchas veces el síndorme de Fahr es tratado como esquizofrenia, comenta. En estos casos, la medicación no surte efecto y el engaño recién se descubre cuando la calcificación en el cerebro aparece revelada en las tomografías.

Su grupo ahora estudia la genética y los patrones de calcificación del síndrome de Fahr y recientemente demostró, con un par de gemelos, la influencia de la genética en la enfermedad: la acumulación de calcio comenzó a surgir al mismo tiempo y evolucionó en forma muy similar, afectando las mismas regiones del cerebro de ambos hermanos, según un artículo del presente año en la revista Parkinsonian and Related Disorders. Según Oliveira, quien posee muestras de alrededor de 15 familias, el análisis de cómo la composición genética y los patrones de deposición del calcio originan diferentes síntomas puede servir de ayuda para comprender la esquizofrenia y varias otras enfermedades.

La tarea requiere abordajes múltiples. Mientras festejan resultados palpables, los investigadores ven extenderse el camino que aún resta recorrer. Para confirmar el significado de las alteraciones observadas por el grupo del IPq, será necesario demostrar que las mismas son específicas para la esquizofrenia y detectar si alguna de ellas es consecuencia del tratamiento, y no de la enfermedad. La especificidad de los hallazgos solo puede ser dilucidada si en un próximo estudio comparáramos cerebros de esquizofrénicos y de grupos control sanos con un tercer grupo, los de control psiquiátricos (por ejemplo, pacientes con trastorno bipolar), explica Gattaz. Emmanuel Dias Neto completa: durante años intentamos simplificar demasiado. Ahora es el tiempo de enfocar la cosa en su complejidad real, examinando vías metabólicas, y no síntomas aislados si de hecho éstos existiesen, probablemente ya hubieran sido identificados.

El Proyecto
Metabolismo de los fosfolípidos en las enfermedades neuropsiquiátricas (nº 02/13633-7); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Wagner Farid Gattaz – USP; Inversión R$ 1.803.528,52

Artículos científicos
MARTINS-DE-SOUZA, D. et al. Proteomic analysis of dorsolateral prefrontal cortex indicates the involvement of cytoskeleton, oligodendrocyte, energy metabolism and new potential markers in schizophrenia. Journal of Psychiatric Research. v. 43, n. 11, p. 978-986. Julio de 2009.
MARTINS-DE-SOUZA, D. et al. Proteome analysis of schizophrenia patients Wernickes area reveals na energy metabolism dysregulation. BMC Psychiatry. v. 9, n. 17. Abril de 2009.
MARTINS-DE-SOUZA, D. et al. Prefrontal cortex shotgun proteome analysis reveals altered calcium homeostasis and immune system imbalance in schizofrenia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. v. 259, n. 3, p. 151-163. Abril de 2009.
MARTINS-DE-SOUZA, D. et al. Alterations in oligodendrocyte proteins, calcium homeostasis and new potential markers in schizophrenia anterior temporal lobe are revealed by shotgun proteome analysis. Journal of Neural Transmission. v. 116, n. 3, p. 275-289. Marzo de 2009.

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