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INDUSTRIA FARMACÉUTICA 

Moléculas innovadoras

Biolab concluye el desarrollo de dos nuevos medicamentos y apuesta a ellos para ampliar su presencia en el mercado internacional

Biolab_238La compañía Biolab Farmacêutica, propietaria de un catálogo compuesto por más de 100 medicamentos, cumplió 18 años de actividad en 2015 con buenos motivos para celebrar. En noviembre de este año, el laboratorio, que es 100% brasileño y cuya casa matriz se encuentra en São Paulo, remitió a la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) la solicitud de registro del medicamento Zilt, que se elabora a partir de una nueva molécula creada íntegramente en sus laboratorios: la BL 123. El pedido de registro de ese fármaco, que se destina al tratamiento de infecciones por hongos, se sumó a otro que se había solicitado a finales de 2014, relativo a Nanorap, un nanoanestésico tópico que desarrollaron en colaboración con investigadores de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS).

“La totalidad del proceso de desarrollo de la molécula BL 123, que recibió el nombre de dapaconazol, la llevaron a cabo nuestros científicos, desde su concepción, pasando por la síntesis y hasta la obtención del antimicótico Zilt. Es la primera vez que hacemos eso en Biolab”, dice Dante Alario Junior, jefe científico de Biolab. “Eso ubica a Brasil como proveedor de moléculas innovadoras”. La empresa cuenta actualmente con 38 moléculas nuevas en fase de pruebas y 259 solicitudes  de aprobación de patentes, además de 79 proyectos de innovación incremental y cinco de innovación radical. De acuerdo con la Resolución de la Dirección Colegiada nº 37 de Anvisa, la innovación incremental “resulta en una nueva fórmula farmacéutica, una nueva concentración, una nueva vía de administración o una nueva prescripción para una entidad molecular ya registrada en el país”. Mientras que a la radical la describe como una “innovación que deriva en una nueva molécula no registrada en el país”. Según Dante Alario, “el dapaconazol constituye una innovación radical, puesto que se trata de una nueva entidad química no descrita en la literatura o patentada en el país y en el mundo”.

El medicamento Zilt se formuló con el objetivo de dotar al mercado de una nueva opción en antimicóticos. A raíz de su utilización extendida y frecuente, los medicamentos de este tipo, con el tiempo van perdiendo eficiencia en la prevención o inhibición de la proliferación de hongos. Esto ocurre a causa de la resistencia que adquieren los microorganismos con relación a la droga. “El dapaconazol será de utilidad, principalmente, para quienes hayan desarrollado resistencia al miconazol, un antifúngico que se comercializa desde hace años”, subraya Gilberto De Nucci, docente del Instituto de Ciencias Biomédicas y de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP), responsable de la conducción de los esayos preclínicos y clínicos de la droga.

En Biolab, estiman que en un año obtendrán el registro del Zilt. El remedio tiene pedidos de patente concedidos en Estados Unidos, Japón, Australia, Sudáfrica, Singapur y Ucrania. En Brasil, el registro de la patente todavía es objeto de análisis en el Instituto Nacional de la Propiedad Intelectual (INPI). Las investigaciones para la creación de la droga se iniciaron en 2007, e inicialmente, se comercializará en los formatos de crema y loción dermatológica. Hay otras formulaciones en desarrollo, entre las cuales figuran versiones en comprimidos, aerosol, crema y óvulos vaginales. “También estamos probando una versión inyectable, aunque no sé si superaremos las pruebas de toxicidad. Si lo logramos, será un medicamento muy sofisticado”, sostiene De Nucci, quien añade que las investigaciones iniciales del fármaco generaron una tesis doctoral, dos tesinas de maestría y varios artículos científicos.

En opinión del investigador, el dapaconazol es realmente innovador, pero lo más correcto es que se lo clasifique como un me too, una definición que se emplea en el ámbito farmacéutico para designar a las moléculas que dan origen a medicamentos nuevos de un tipo ya existente. “Las moléculas me too no representan un nuevo paradigma, pero ofrecen ventajas excepcionales”. Él mismo fue quien elaboró la molécula del carbonato de iodenafilo, cuya denominación comercial es Helleva, del laboratorio nacional Cristália, con sede en la localidad de Itapira, en el interior de São Paulo. El medicamento, que está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil, constituye un me too del Viagra (citrato de sildenafilo), de laboratorios Pfizer. A juicio de la profesora Bartira Rossi Bergmann, del Instituto de Biofísica de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), el Zilt es una molécula nueva de un tipo ya conocida de antimicóticos, el imidazol. “Pero es un gran descubrimiento y, según lo que he leído en artículos publicados por el propio grupo, el mismo parece lograr mejores resultados que el miconazol, otro antifúngico ya consolidado en el mercado”, dice la profesora Rossi Bergmann.

Un nanoanestésico encapsulado
Al igual que el Zilt, el Nanorap también se desarrolló con investigadores académicos. Las farmacéuticas Sílvia Guterres, docente de la Facultad de Farmacia de la UFRGS, y Adriana Pohlmann, del Instituto de Química de esa misma institución, fueron las responsables de la tecnología de encapsulado de los principios activos utilizados en la formulación del medicamento: la prilocaína y la lidocaína. Ambos principios activos son viejos conocidos de la comunidad médica. “Nos encargamos del diseño y del desarrollo de las nanocápsulas, que son el medio de transportar los principios activos hasta la zona del organismo a la que se desea llegar y entregarlos”, explica Guterres. Según la investigadora, las nanocápsulas son esféricas, y tienen un diámetro promedio de 200 nanómetros, recordando que un nanómetro equivale a la millonésima parte de un milímetro. A efectos de comparación, el espesor de un cabello es de aproximadamente 50 mil nanómetros.

El Nanorap es un anestésico de uso tópico en forma de crema destinado a la aplicación sobre la piel de pacientes que se someterán a pequeñas intervenciones dermatológicas, tales como la extracción de verrugas o tratamientos con láser. Ya cuenta con patente en Estados Unidos, Japón, Australia, México y Sudáfrica, entre otros países. En Brasil y en Europa, la solicitud aún se encuentra en estudio. La principal ventaja de este fármaco con relación a los anestésicos tópicos similares es su acción ultrarrápida. Nanorap comienza a surtir efecto en diez minutos, una sexta parte del tiempo de los medicamentos convencionales no inyectables. Esa rápida acción reduce el tiempo de espera entre la aplicación del anestésico y el comienzo de la intervención.

La farmacéutica Sílvia Guterres explica que la velocidad de acción del Nanorap deriva de su nanoarquitectura, que asegura una mejor permeabilidad en la piel. “El fármaco tiene una velocidad y una alcance predeterminados. Por eso su efecto es más rápido y más duradero, lo que lo torna a su vez más eficaz con respecto a otros medicamentos convencionales”, dice la investigadora. Las nanocápsulas se forman a partir de un polímero biodegradable. Y penetran en la capa córnea de la piel, la más superficial, para permanecer allí durante un lapso de tiempo programado, liberando el fármaco en forma continua. Luego de ello, las nanocápsulas se biodegradan o simplemente se las remueve al ducharse, o con una sencilla fricción en la zona. “Esta nueva formulación les confiere nuevas propiedades a los principios activos y los torna más eficaces. Es un abordaje de alta tecnología. El grupo que lo desarrolló, de la UFRGS, se ubica a la vanguardia en el área de nanoencapsulado. Están muy a la delantera de cualquier otro grupo de investigación de Brasil y del exterior en cuanto al dominio de la producción de estas nanocápsulas”, dice Rossi Bergmann, de la UFRJ.

La colaboración entre Biolab y la UFRGS para la creación de medicamentos con  nanotecnología empezó en 2005, y cuatro años después resultó en el lanzamiento del primer fotoprotector solar brasileño con soluciones nanotecnológicas, llamado Photoprot (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 167). Este cosmético, con un factor de protección solar 100, se elaboró con una tecnología de nanoencapsulado de filtros químicos orgánicos. Al igual que el Nanorap, el Photoprot se produjo con un polímero totalmente biodegradable. Su fórmula contiene los filtros solares avobenzona y octocrileno, que absorben la radiación solar UVA y UVB, y aceite de burití, un importante agente antioxidante.

Mercado internacional
Biolab es una de las diez mayores empresas farmacéuticas de Brasil, y apuesta al éxito de sus dos nuevos medicamentos para incrementar su participación en el mercado nacional y elevar sus ventas al exterior. La compañía lidera el segmento de medicamentos para tratamientos cardiológicos, con un 17% del mercado, y ocupa el cuarto lugar en el sector de dermatología. Su Centro de Investigación, Desarrollo e Innovación (I+D+I), situado en Itapecerica da Serra, un municipio ubicado a 33 kilómetros de São Paulo, cuenta con un equipo de 120 profesionales. Anualmente, entre un 7% y un 10% de sus ingresos se destina a la actividad de innovación. En 2015, su facturación rondaría los 1.350 millones de reales, con un aumento del 16% con relación al año anterior. El sector farmacéutico en general crecería un 8%, lo que significa que Biolab elevará su participación en el mercado.

El mercado brasileño para el Nanorap está estimado en 60 millones de dólares, y para el antimicótico Zilt, en 450 millones de dólares. En Estados Unidos, que representa el 45% de la demanda mundial de fármacos, el potencial comercial de ambas drogas es seis veces mayor. Esto explica los esfuerzos de la compañía tendientes a fortalecer sy actuación internacional y llegar a los consumidores estadounidenses. Actualmente, las exportaciones se destinan a países de Medio Oriente y de África, y responden por menos del 5% de los ingresos de la empresa. Este año, Biolab abrió oficinas en Miami, como una forma de enfocarse en la ampliación de las asociaciones con multinacionales, y en agosto empezó a montar una unidad de I+D+I en Toronto, Canadá. La inversión asciende a 40 millones de dólares para los próximos dos años.

“No vamos a desactivar la investigación que se lleva adelante en Brasil, sino que la reforzaremos con el centro de Canadá. Ambas unidades realizarán trabajos complementarios”, explica Dante Alario Junior, quien destaca que, inicialmente, el laboratorio canadiense cumplirá un rol fundamental en la adecuación del Zilt y del Nanorap al mercado estadounidense. Con esa planta, Biolab estará más capacitada para montar los robustos informes sobre nuevos medicamentos que exigen las autoridades regulatorias de Estados Unidos, Canadá y Europa. El centro de investigación de Toronto, construido en el principal polo de innovación canadiense, tendrá un área de 1.000 metros cuadrados y será el primero de una industria farmacéutica brasileña en ese país, según informa la empresa. Está programado que empiece a funcionar durante los primeros meses de 2016.

Y se está construyendo una tercera unidad fabril en la localidad de Estiva, en el interior de Minas Gerais, con el fin de sostener los planes de expansión global del laboratorio. Las dos fábricas en actividad están ubicadas en Jandira y Taboão da Serra, ambas ciudades de la Zona Metropolitana de São Paulo. La planta de Minas Gerais será objeto de inversiones que ascienden a 350 millones de reales. “Se la está proyectando para contemplar la demanda mundial. Tendrá una alta capacidad de producción y nacerá adecuada a los estándares internacionales. Esperamos que esté lista en 2018, cuando también saldrán al mercado nuestros dos nuevos medicamentos, Zilt y Nanorap”, concluye el jefe científico de Biolab. “Las dos innovaciones farmacéuticas de Biolab son importantes. Esto es interesante para que Brasil cuente con medicamentos de alta tecnología y gran calidad. Y podrán ayudar a echar por tierra un paradigma que indica que los productos farmacéuticos brasileños son inferiores a los importados. Imagino que el próximo gran desafío de Biolab, luego de obtener el registro de Anvisa, será en el campo del marketing. Necesita sacar los dos productos al mercado y demostrarles a los consumidores que son innovadores, buenos y accesibles”, dice Rossi Bergmann.

Artículos científicos
MORAES, F. C. et al. Quantification of dapaconazole in human plasma using high-performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry: Application to a phase I study. Journal of Chromatography B. v. 258, p. 102-7. may. 2014.
GAGLIANO-JUCÁ, T. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of a nanotechnological topical formulation of lidocaine/prilocaine (Nanorap) in healthy volunteers. Therapeutic Drug Monitoring. v. 37, n. 3, p. 362-8. jun. 2015.
GOBBATO, A. A. et al. A randomized double-blind, non-inferiority Phase II trial, comparing dapaconazole tosylate 2% cream with ketoconazole 2% cream in the treatment of Pityriasis versicolor. Expert Opinion on Investigational Drugs. v. 24, n. 11, p. 1399-407. nov. 2015.