Guilherme Braga e Mychael Lourenço / UFRJ
Neste neurônio, os pontos de conexão (sinapses, marcadas em verde) com outras células foram restaurados pela ação da irisina, hormônio liberado pelos músculos durante o exercício físicoGuilherme Braga e Mychael Lourenço / UFRJFazer exercícios físicos regularmente melhora o desempenho da memória e parece retardar a ocorrência de esquecimentos nos estágios iniciais da doença de Alzheimer, enfermidade que atinge cerca de 35 milhões de pessoas no mundo e é marcada por perda de memória e redução da capacidade de planejamento. Uma longa sequência de experimentos realizados com células, animais e também seres humanos pelos grupos da neurocientista Fernanda De Felice e do bioquímico Sergio Teixeira Ferreira ajuda agora a explicar por quê. Em um artigo publicado on-line hoje (7/1) na revista Nature Medicine, os pesquisadores brasileiros, ambos professores da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), apresentam um conjunto robusto de evidências de que o hormônio irisina, liberado pelos músculos durante a atividade física, é importante para a formação da memória e a proteção dos neurônios dos efeitos tóxicos de compostos associados à origem do Alzheimer.
“Não esperávamos que o efeito da irisina sobre a memória pudesse se sobressair tanto entre os dos demais compostos que são liberados pelo exercício físico”, conta De Felice, que também é professora adjunta na Queen’s University, no Canadá. Em dezenas de testes que consumiram sete anos de trabalho, os pesquisadores observaram que, por um lado, a neutralização da irisina prejudicava a formação da memória. Por outro, o aumento da concentração desse hormônio pela prática de exercício físico ou por injeção na corrente sanguínea restaurava o funcionamento dos neurônios e recuperava a capacidade de aprendizado de camundongos geneticamente alterados para apresentarem os sinais da doença de Alzheimer.
O interesse de De Felice pela irisina surgiu há sete anos, pouco depois de esse hormônio ser identificado pela equipe do biólogo Bruce Spiegelman, da Universidade Harvard, nos Estados Unidos. Em janeiro de 2012, em um congresso de diabetes, Spiegelman apresentou dados sugerindo que a irisina funcionaria como um mensageiro químico da atividade física – por isso seu nome homenageia Íris, a deusa grega mensageira. Liberada durante o esforço físico, a irisina induziria as alterações benéficas do exercício em outros órgãos e tecidos. O grupo de Spiegelman a descrevera em janeiro daquele ano na revista Nature.
Experimentos feitos com roedores pela equipe de Harvard indicavam que o hormônio atuava sobre o tecido adiposo branco – abundante nos mamíferos adultos e formado por células que armazenam energia na forma de gordura –, transformando-o em tecido adiposo marrom – escasso nos mamíferos a partir da idade adulta, que transforma a energia armazenada em calor. “Tive a sorte de estar na audiência e suspeitar que a irisina pudesse ter também alguma ação no cérebro”, lembra a neurocientista brasileira.
Há quase duas décadas De Felice e Ferreira, que são casados e parceiros de pesquisa, dedicam-se a investigar as transformações bioquímicas e celulares que ocorrem no cérebro nos estágios iniciais do Alzheimer. Por volta de 2009, eles já haviam observado que outro hormônio produzido fora do sistema nervoso central – a insulina, secretada pelo pâncreas – desempenhava um papel importante no cérebro. Nas pessoas sadias, ela ajuda na formação da memória e previne danos nos neurônios, as células cerebrais que processam a informação, originando o pensamento e as memórias. Nas pessoas com Alzheimer, a insulina deixa de funcionar adequadamente, facilitando os danos às células cerebrais e o esquecimento (ver Pesquisa FAPESP nº 157).
Para descobrir se a irisina poderia produzir algum efeito clinicamente relevante no sistema nervoso central, o primeiro passo de De Felice foi comparar o nível desse hormônio em pessoas sem problemas neurológicos e com diferentes estágios de doenças neurodegenerativas, entre elas o Alzheimer. Em colaboração com a neurocientista Fernanda Tovar-Moll, pesquisadora da UFRJ e do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (Idor), Fernanda De Felice analisou o nível de irisina no sangue e no líquido cefalorraquidiano de 26 pessoas sadias, 14 com perda moderada de memória, 14 com Alzheimer, 13 com demência de outro tipo, com corpos de Lewy.
O nível de irisina no sangue era semelhante nos quatro grupos, mas a concentração do hormônio caía pela metade no líquido cefalorraquidiano das pessoas com Alzheimer e demência com corpos de Lewy. Era um sinal de que nas doenças neurodegenerativas a concentração de irisina estaria baixa apenas no sistema nervoso central, mas normal no restante do organismo. Tovar-Moll e De Felice notaram ainda que, dos 60 aos 80 anos, o nível do hormônio aumentava no sistema nervoso das pessoas sem problemas neurológicos enquanto permanecia constante naquelas com Alzheimer.
Na Universidade de Kentucky, Estados Unidos, a fisiologista Donna Wilcock e sua equipe verificaram que a concentração de irisina estava reduzida à metade no hipocampo, estrutura cerebral associada à formação da memória, de pessoas com Alzheimer avançado, quando comparada ao nível nos indivíduos saudáveis, do grupo de controle. “Como o nível do hormônio estava baixo em quem tinha a doença, nos perguntamos se ele teria um papel importante no funcionamento dos neurônios”, explica De Felice.
Na etapa seguinte, os neurocientistas Mychael Lourenço, da UFRJ, e Rudimar Frozza, da Fundação Oswaldo Cruz, iniciaram uma série de experimentos com roedores para tentar descobrir sobre quais células cerebrais a irisina agia e como. Em um primeiro teste, eles injetaram no hipocampo de ratos saudáveis um vírus capaz de reduzir a produção de irisina e verificaram que os neurônios perderam a capacidade de fazer conexões (sinapses) uns com os outros, fenômeno essencial para a formação e fortalecimento da memória. Os animais que receberam injeção do vírus se saíam pior do que os do grupo de controle nos testes de memória: esqueciam que não deveriam pisar no chão de uma gaiola especial para evitar receber um leve choque na pata e tinham mais dificuldade em diferenciar objetos antigos de novos colocados na caixa em que estavam.
Se a redução da irisina piorava a memória, será que seu aumento melhoraria a capacidade de recordação nos casos em que o nível cerebral do hormônio é baixo? Lourenço e Frozza, então, usaram três estratégias para elevar o nível de irisina em dois modelos de Alzheimer em camundongos – em um deles, os animais foram alterados geneticamente para apresentar lesões (agregados da proteína beta-amiloide) típicas da doença; no outro, receberam injeção no hipocampo de compostos tóxicos (oligômeros beta-amiloide), precursores dos agregados. Tanto a estratégia direta de aumentar a irisina cerebral, pela injeção de um vírus que aumenta a síntese do hormônio, quanto as indiretas, injeção no sangue periférico ou realização de exercícios intensos, produziram resultados semelhantes: melhoraram a capacidade de recordação dos animais. O efeito benéfico desapareceu quando, mais tarde, os pesquisadores injetaram no cérebro o vírus que diminui a concentração de irisina ou aniquilavam sua ação com anticorpos que a neutralizavam.
“Os resultados sugerem que, além de auxiliar a formação da memória, o hormônio do exercício protege os neurônios de danos das doenças neurodegenerativas”, conta Ferreira, da UFRJ. Suspeita-se que o efeito neuroprotetor da irisina ocorra por duas vias. O hormônio impede a ligação dos oligômeros beta-amiloide aos neurônios, impedindo-os de destruir as sinapses, e estimularia os neurônios a produzir compostos essenciais para a formação da memória, como o fator neurotrófico derivado do cérebro, o BDNF. “Agora é preciso investigar detalhadamente as vias de ação da irisina sobre os neurônios”, afirma De Felice, que obteve um financiamento de US$ 150 mil da Sociedade de Alzheimer do Canadá para a etapa concluída do estudo. Ela planeja observar se os mesmos efeitos benéficos ocorrem em um modelo de Alzheimer em macacos.
“O estimulante eixo músculo-cérebro descoberto por esse estudo expande ainda mais o papel que os tecidos periféricos podem desempenhar sobre a saúde e as doenças do cérebro”, escreveu a neurocientista Li Gan, da Universidade da Califórnia em São Francisco, e diretora do Instituto Helen e Robert Appel de Pesquisa em Doença de Alzheimer da Weill Cornell Medicine, em Nova York, em um comentário que acompanhou o artigo na Nature Medicine.
Caso novos estudos com animais e seres humanos confirmem a ação neuroprotetora da irisina, o hormônio pode, no futuro, tornar-se um candidato a auxiliar no tratamento dos estágios iniciais do Alzheimer, enfermidade contra a qual não há medicação eficaz. “Atualmente há vários esforços para identificar moléculas responsáveis pelos efeitos benéficos do exercício”, informa Ferreira. “A irisina é mais uma, além de outras quatro já conhecidas.” Por ora, no entanto, De Felice e Ferreira apostam no potencial preventivo do hormônio. “É importante manter-se fisicamente ativo para obter os benefícios da irisina para o organismo, em especial para o cérebro, reduzindo o risco de desenvolver Alzheimer ou retardando seu início”, afirma a neurocientista.
Artigos científicos
LOURENÇO, M. V. et al. Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer’s models. Nature Medicine. 7 jan. 2019.
BOSTRÖM, P. et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. v. 481, n. 7382, p. 463-8. 11 jan. 2012.
CHEN, X. e GAN, L. An exercise-induced messenger boosts memory in Alzheimer’s disease. Nature Medicine. 7 jan. 2019.
