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Medicina

Bebês a salvo

Substância pulmonar de que prematuros precisam é produzida experimentalmente no Butantan e testada com sucesso em coelhos

Porcos e coelhos ajudarão a produzir em escala comercial o surfactante pulmonar, uma substância essencial ao tratamento de um mal que a cada ano atinge milhares de bebês prematuros no país e causa muitas mortes: a síndrome do desconforto respiratório (SDR). Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP) já obtiveram bons resultados com a aplicação, em coelhos prematuros, de um surfactante extraído do pulmão de porcos e produzido pelo Instituto Butantan.

Produzido naturalmente pelos pulmões, o surfactante age no interior dos alvéolos (bolsas microscópicas nas quais ocorrem as trocas gasosas de oxigênio e gás carbônico), permitindo que eles se mantenham abertos durante a expiração. A SDR, causada pela produção insuficiente de surfactante pelos pulmões, é uma das principais patologias dos prematuros. Quanto menor o tempo de gestação, maior a imaturidade pulmonar e a incidência da SDR: dela sofrem cerca de 50% dos chamados prematuros extremos, que nascem entre seis e meio a sete meses de gestação (da 26ª à 28ª semana), mas muitos dos que nascem entre a 28ª e a 31ª semana também são afetados. No ano 2000, a SDR foi responsável por 7.715 internações e 2.664 mortes de bebês prematuros no país, segundo o Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DataSUS).

O tratamento da SDR consiste na reposição artificial de surfactante durante as primeiras horas de vida do bebê, diretamente na traquéia. O surfactante é importado, a preços que variam de RS$ 900 e R$ 1.200 por ampola, o que torna a terapia muito cara para o sistema público de saúde. Em cada caso, podem ser usadas até duas ampolas do medicamento, dependendo da gravidade da doença e da massa corporal do bebê. A promessa de uma solução nacional está na extração de surfactante do pulmão de porcos, que são, como outros mamíferos, uma fonte importante da substância. Vai nessa direção o projeto de pesquisa finalizado recentemente pelo pediatra Celso Moura Rebello, da FM-USP.

Bons resultados
Rebello e sua equipe mensuraram em coelhos prematuros os efeitos de um surfactante de origem porcinafabricado experimentalmente pelo Instituto Butantan. Os resultados foram comparados aos obtidos com a aplicação de um dos surfactantes mais vendidos, produzido a partir de pulmão bovino. Antes de desenvolver a metodologia, Rebello passou por um treinamento de dois anos na Universidade da Califórnia, em Los Angeles (EUA), sob orientação de Alan Jobe e Machiko Ikegami, referências internacionais na área de pulmão prematuro. O projeto foi desenvolvido no Laboratório de Pesquisa Experimental do Departamento de Pediatria da FM-USP. Rebello comparou três características do funcionamento mecânico dos pulmões: a pressão suportada durante a ventilação mecânica, o volume de ar e a capacidade de distensão do pulmão.

Foram estudados 93 coelhinhos, divididos em quatro grupos: 21 deles receberam o produto comercial; 22, o surfactante produzido pelo Butantan; 25 o surfactante natural extraído de coelho; e os 25 restantes compuseram o grupo de controle, que não recebeu nenhuma terapia. Todos os animais nasceram de cesariana no 27º dia da gestação, para simular condições comparáveis às de um prematuro extremo. Os animais foram anestesiados e conectados a um aparelho de ventilação mecânica durante 20 minutos, por meio de uma pequena incisão na traquéia.

A evolução dos animais forneceu dados, que foram analisados por um programa de computador desenvolvido no Setor de Pneumologia Experimental da FM-USP. A análise mostrou que a pressão necessária para que os pulmões recebessem determinado volume de ar foi 30% menor nos grupos tratados com surfactante do que no grupo de controle. Além disso, no teste para avaliar a capacidade de distensão dos pulmões – ou complacência -, os coelhos tratados tiveram resultados melhores. Depois da ventilação mecânica, parte dos animais foi submetida à avaliação do volume que os pulmões atingiam sob uma pressão estabelecida. Verificou-se que o pulmão dos coelhos que receberam surfactante alcançava um volume maior. E, no exame ao microscópio, os pulmões dos coelhos que não receberam o medicamento apresentaram proporção maior de alvéolos danificados que os tratados.

A ação de cada surfactante também foi analisada in vitro. “Em todos os testes, não houve diferença de eficácia entre o produto comercial e o surfactante do Butantan”, destaca o pesquisador. Os dados da pesquisa foram apresentados no Congresso Brasileiro de Perinatologia, realizado de 10 a 14 de novembro de 2001 em Florianópolis (SC). Antes de iniciar a produção em escala comercial, o Butantan precisa registrar o produto na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), do Ministério da Saúde, responsável pela fiscalização de medicamentos. Para isso, será essencial o estudo clínico do surfactante nacional no tratamento de seres humanos, para comprovar que é eficaz.

Novo estudo
Com esse objetivo, Rebello prepara um estudo que deverá começar em agosto de 2002 e durar cerca de dois anos. O trabalho será submetido à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) e terá a colaboração do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano dos EUA. Envolverá cerca de 360 bebês prematuros e nove hospitais universitários – cinco da capital paulista, três no interior e um de Porto Alegre (RS).

O professor Isaías Raw, coordenador do Centro de Biotecnologia do Butantan, instituto que desenvolve desde 1997 a produção do surfactante nacional, lembra que “a testagem clínica é o passo mais complicado antes do início da produção industrial do surfactante”. Ele estima que seja necessário investir cerca de R$ 1 milhão para completar essa etapa. As demais – estudo em bancada e desenvolvimento tecnológico da produção de lotes do produto com qualidade para teste em seres humanos – já foram finalizadas com sucesso. Os pesquisadores estão confiantes, pois o surfactante do Butantan terá uma grande vantagem em relação ao concorrente importado: baixo custo. Raw calcula que o produto possa ser vendido ao governo federal para distribuição na rede do SUS por valores entre R$ 125 e R$ 200 a ampola – cerca de 15% do preço do produto importado.

Um dos motivos para essa redução é a técnica de extração do surfactante do pulmão dos porcos, que o instituto está patenteando. Essa técnica, explica Flávia Kubrusly, do Centro de Biotecnologia do Butantan, “substitui o uso de centrífugas de alta velocidade para a extração de surfactante por um tipo de papel chamado DEAE celulose, que sai bem mais barato para uso em grande escala”. Há outros motivos para o custo baixo: o Butantan não faz campanhas de marketing e a venda não visará ao lucro.

Com a redução do preço, o uso do produto deverá ampliar-se para o tratamento de doenças pulmonares de recém-nascidos a termo – os que nascem no período normal, depois de 37 semanas de gestação – e até de crianças vítimas de pneumonia grave. Nessa e noutras doenças, como a síndrome de aspiração do mecônio durante o parto, o surfactante ajuda na recuperação (mecônio é o líquido do aparelho digestivo do próprio bebê). No entanto, como a dosagem é calculada com base na massa corporal – 100 miligramas por quilograma do bebê -, essa terapia é atualmente muito cara. “Em crianças e adultos, o custo atual é proibitivo. O barateamento do medicamento aumentaria as chances de usá-lo para tratar essas doenças”, afirma Rebello.

Mais benefícios
Além da potencial economia para o governo e da ampliação do uso do medicamento, há outros benefícios associados à produção nacional. Para a universidade pública, é o aprendizado da realização dos chamados ensaios clínicos multicêntricos, tecnologia que, segundo Rebello, é dominada principalmente pelos laboratórios farmacêuticos. Também há uma aquisição de competência tecnológica que poderá ser aplicada a outros produtos. Além disso, a produção terá surfactantes diferenciados, como o liofilizado, uma inovação adotada pelo Butantan. Raw afirma que a técnica desenvolvida para a produção foi um achado: “A tecnologia adotada revelou-se tão boa que, com uma planta (fábrica) pequena como a que possuímos, podemos suprir a necessidade brasileira de consumo de surfactante”. Essa necessidade, segundo Flávia Kubrusly, é de cerca de 180 mil doses – o que equivale a 22,5 mil ampolas -, para tratar prematuros afetados pela SDR, número calculado em torno de 45 mil bebês por ano.

Um líquido precioso

Os alvéolos pulmonares são os sacos microscópicos onde chega finalmente o ar que respiramos: ali o oxigênio inspirado é absorvido para entrar na corrente sanguínea pelos vasos capilares e trocado por gás carbônico, que sai na expiração. O surfactante pulmonar é um líquido que atua como uma espécie de detergente natural, para manter os alvéolos com a viscosidade adequada para exercer sua função. É um líquido viscoso (por ter cerca de 90% de lípides na sua composição), de coloração clara (entre o branco e o amarelo claro).

Como a parede interna dos alvéolos é recoberta por uma finíssima película de água, esses saquinhos se fechariam quando se esvaziassem durante a expiração, devido à força de atração entre as moléculas de água. O surfactante reduz essa força, impedindo que as paredes internas dos alvéolos grudem na expiração. Produzido continuamente por células especializadas dos alvéolos – chamadas pneumócitos do tipo 2 -, o surfactante é composto por quatro tipos de proteína (SPA, SPB, SPC e SPD), além de fosfolípides (compostos de gorduras e fosfato).

Na falta desse detergente natural em quantidade suficiente, ocorre a síndrome do desconforto respiratório (SDR). Essa produção insuficiente se deve à prematuridade do bebê e, conseqüentemente, do órgão pulmonar. Por isso, a respiração torna-se extremamente difícil e, se o problema não for tratado com surfactante, o bebê poderá morrer por insuficiência respiratória. O pesquisador explica: “O surfactante começa a ser detectado no pulmão humano a partir da 24ª semana de gestação. A sua produção aumenta gradativamente e atinge o valor máximo por quilograma de massa corpórea na gestação de termo, a que chega a completar 40 semanas.

Antes da 36ª semana, a produção ainda é pequena: portanto, se ocorrer o nascimento prematuro (por definição, prematura é a gestação que não completou 37 semanas), essa produção insuficiente de surfactante pode causar a SDR. É claro que, quanto menor for a idade gestacional – particularmente no prematuro extremo, como foi dito – mais grave será a SDR, podendo levar à morte do prematuro”. 

O Projeto
Avaliação in vivo e in vitro da Função de um Novo Surfactante Pulmonar de Origem Porcina, Desenvolvido e Produzido com Tecnologia Nacional (nº 98/14482-5); Modalidade Linha regular de auxílio à pesquisa; Coordenador Celso Moura Rebello – Faculdadede Medicina da USP; Investimento R$ 130.257,72 e US$ 145.147,29

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