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Corazón restaurado

Los primeros resultados de transplantes de células madre en Brasil esbozan una posible perspectiva de uso de esta técnica contra la insuficiencia cardíaca, una de las principales causas de muerte en el mundo

Un tipo especial de célula, que ha sido objeto de severas críticas y de discusiones acaloradas en los últimos tiempos, ha vuelto al centro de la escena. Pero esta vez con buenas noticias. Son las células madre, intensamente estudiadas en los últimos cinco años, debido a su fascinante peculiaridad: al multiplicarse, originan células de los diferentes tejidos del cuerpo, tan distintas como las de la piel, de los músculos o del sistema nervioso. En Brasil están saliendo a la luz los resultados del trabajo de al menos tres grupos de investigación que, en simultáneo con equipos europeos y norteamericanos, consolidan a las células madre como una opción, sino para curar, al menos para mejorar la calidad de vida de personas con graves problemas en el corazón, contra los cuales los medicamentos ya no producen los efectos deseados.

Con técnicas distintas, investigadores de Río de Janeiro, Bahía y São Paulo concluyeron: el transplante de células madre es una alternativa prometedora contra la insuficiencia cardíaca crónica provocada por la hipertensión, la obstrucción de las arterias coronarias y el mal de Chagas. La insuficiencia cardíaca, un problema por el que el corazón pierde progresivamente la capacidad de bombear sangre, afecta a entre un 3% y un 6% de la población mundial. En Brasil son entre 5 y 10 millones de personas. El equipo de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) y del Hospital Pró-Cardíaco, que cuenta con los datos más avanzados, obtuvo recientemente un logro internacional por los resultados a los que arribó tras dos años de trabajo.

Un lapso corto, tratándose de un área nueva a nivel mundial. El 13 de mayo, Circulation , la más importante revista científica de cardiología clínica, publicó un artículo científico en el cual los investigadores de Río describen los primeros transplantes de células madres en portadores de insuficiencia cardíaca crónica. De los 14 tratados, 12 están bien y dos murieron, aparentemente por causas no relacionadas con las aplicaciones de células madre, de acuerdo con los médicos.

“El proyecto solamente anduvo rápido porque ya existía en la UFRJ un modelo de transplanteen ratones cuando iniciamos el trabajo”, reconoce el cardiólogo Hans Dohmann, del Pró-Cardíaco. “La impresión es que las células madre reemplazan el tejido fibroso por células musculares”, comenta Antonio Carlos Campos de Carvalho, de la UFRJ, que integra el Instituto del Milenio de Bioingeniería Tisular, apoyado por el gobierno federal brasileño.

Este tratamiento aumenta la irrigación de la parte lesionada del corazón, y permite así que las células que entraron en una especie de hibernación vuelvan a contraerse. Al mismo tiempo, un grupo del Instituto del Corazón (Incor) y de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP) implantó estas células en nueve portadores de insuficiencia cardíaca causada por hipertensión, por la enfermedad de Chagas o de origen desconocido. Se valieron de dos técnicas diferentes: en una aplicaron células madre filtradas de la sangre del propio paciente, en cuanto que en la otra se valieron únicamente de una hormona que estimula la liberación de células madre de la médula de los huesos en la sangre.

Cuatro meses después, tres pacientes salieron de la lista de espera para transplantes cardíacos, cinco mejoraron bastante y uno murió, circunstancia ésta atribuida a la gravedad del estado de salud en el que se encontraba dicho individuo antes de pasar a formar parte del experimento. “En vista del número aún reducido de pacientes, es prematuro garantizar la eficiencia de estas técnicas”, comenta el cardiólogo Edimar Bocchi, de la USP, uno de los coordinadores de la investigación.

“Pero los resultados sugieren una perspectiva de mejora para estas personas, que padecen una enfermedad extremadamente grave.” En términos prácticos, los equipos de Río y de São Paulo mantuvieron latiendo, con una buena parte de su antiguo vigor, los corazones de hombres y mujeres que ya no lograban ni siquiera caminar por las mañanas para ir hasta la panadería, ni se alimentaban ya por sí solos, tamaño el cansancio producto de la insuficiencia cardíaca que sufrían. Antes del tratamiento con células madre, la única salida para éstos consistía en esperar durante meses un transplante cardíaco.

Si resistiesen, enfrentarían una cirugía que se inicia con un corte de 30 centímetros en el tórax, y finaliza nueve horas más tarde. A su vez, dicha intervención exige un mes de recuperación, y en total sale por alrededor de 200 mil reales. El implante de las células madre o células tronco es bastante más sencillo. Este tratamiento, realizado mediante la introducción de un catéter en una arteria que va desde el muslo hasta el corazón, demora algo más de una hora, requiere de apenas dos días de permanencia en el hospital y cuesta diez veces menos que el transplante de corazón.

Es tal la confianza que actualmente se deposita en el uso de células madre que a Comisión Nacional de Ética en Investigación (Conep), un órgano del Ministerio de la Salud de Brasil que autoriza las investigaciones médicas con seres humanos, aprobó en marzo la propuesta presentada un año antes por el médico Ricardo Ribeiro dos Santos, coordinador del Instituto del Milenio de Bioingeniería Tisular, e investigador de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) de Salvador, Bahía. Santos pretende iniciar, durante este mismo mes, y en asociación con cardiólogos del Hospital Santa Izabel, también con sede en la capital bahiana, un estudio con cinco portadores de insuficiencia cardíaca ocasionada por el mal de Chagas, una enfermedad provocada por el protozoario Trypanosoma cruzi , un parásito que se aloja en las células del corazón.

En una investigación reciente, Santos demostró que el empleo de este tipode célula redujo de manera duradera las áreas inflamadas y dañadas del corazón de ratones con Chagas. Puede ser ésa una forma de mantener el corazón lo suficientemente sano como para que, entonces sí, se pueda combatir al parásito, causante de una enfermedad que infecta a 16 millones de personas en Latinoamérica, de los cuales 6 millones viven en Brasil.

Es solamente el comienzo
 Aun teniendo en cuenta estos resultados, faltan todavía algunos años hasta que ese tipo de tratamiento esté disponible para la población, tanto en el sistema público de salud como en el privado. Los experimentos se encuentra al comienzo de la larga trayectoria que va hasta la aprobación de nuevos medicamentos o de procedimientos médicos en seres humanos. Es la llamada fase 1 de los estudios clínicos, cuyo objetivo consiste en averiguar si el tratamiento es seguro y no causa efectos colaterales graves. Le siguen a ésta otras dos etapas, en las que se analizan la eficacia del tratamiento en decenas y después en miles de personas.

Los investigadores brasileños sortearon las cuestiones éticas asociadas al uso de estas células porque trabajaron únicamente con uno de los dos tipos existentes. Utilizaron células madre adultas, producidas por la medula de los huesos del propio individuo, que se convierte luego en su receptor en el transplante. De esta manera, evitaron la polémica acerca del empleo del otro tipo de esas células, las células madre embrionarias, así llamadas porque se retiran de embriones de unos pocos días de vida. Reside allí precisamente la razón de la polémica: el embrión muere cuando se le extraen esas células.

Las células madre embrionarias, más versátiles que las adultas, son capaces de originar cualquier tipo de células del cuerpo. Por tal motivo, países con una legislación considerada más liberal, como Gran Bretaña, limitaron las investigaciones a las células retiradas de embriones descartados en tratamientos de fertilización asistida. Nadie se olvida tampoco de la postura conservadora adoptada por el presidente de Estados Unidos, George W. Bush, que restringió el financiamiento federal únicamente a los estudios con 62 linajes de células madre embrionarias ya caracterizadas en laboratorio.

En una situación en la que el resultado científico recibe una ayuda del azar, el proyecto de implante de células madre en el corazón surgió de una solución en busca de un problema. En 2000, Hans Dohmann, del Hospital Pró-Cardíaco de Río de Janeiro, trabajaba con el cardiólogo brasileño Emerson Perin, del Texas Heart Institute, construyendo un catéter especial, con una fina aguja y sensores capaces de identificar las porciones muertas del corazón. Ese mismo año, se enteraron en una reunión llevada a cabo en Hamburgo, Alemania, que otro equipo había terminado el catéter antes que ellos. Fue también allí que los especialistas reconocieron que el dispositivo podría utilizarse en la investigación con células madre.

“En el avión de regreso a Río, iba imaginándome que dependería de la cooperación con equipos extranjeros en caso de que quisiera entrar en el área”, recuerda Dohmann. Pero por suerte Dohmann se equivocó. En Río de Janeiro, Radovan Borojevic y Antonio Carlos Campos de Carvalho, ambos de la UFRJ, empezaban a aplicar células madre en ratones con insuficiencia cardíaca crónica provocada artificialmente. Es algo similar a lo que se observa cuando la acumulación de grasa en las arterias coronarias disminuye el flujo de sangre hacia el corazón. Esta reducción mata a algunas áreas del corazón, que deja de bombear sangre de manera eficiente hacia el cuerpo.

En un intento por compensar la falta de fuerza, el corazón aumenta de tamaño, llegando al doble de lo normal en los casos más graves, como puede verse en la página 35. La luz verde para el trabajo llegó en octubre de 2001, cinco meses después de que Carvalho y Borojevic constataran en roedores que las células madre se incorporaban al músculo cardíaco y, lo que es más importante, restauraban al menos en parte su capacidad contraerse. “Aún no existen estudios detallados que expliquen qué es lo que sucede”, comenta Carvalho.

Pero poco a poco, los investigadores de Río están demostrando, de manera pionera, que este tipo de terapia celular restablece el bombeo de sangre del corazón en los casos más complicados de insuficiencia cardíaca, en los cuales el problema se vuelve crónico y la persona se siente bien solamente cuando está sentada. En esas condiciones, los medicamentos que impiden el aumento del tamaño del corazón, tales como los betabloqueadores y los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, dejan de producir el efecto deseado.

En algunos casos, también se hace imposible tratar al enfermo con los tratamientos tradicionales, tales como la angioplastía, que es la introducción de un catéter con una esfera en la punta, que aplasta las placas de grasa, o el implante de un puente, una especie de desvío del área obstruida mediante la utilización de venas retiradas de la pierna o de la región pectoral. En los grados más avanzados, la insuficiencia cardíaca ocasiona la muerte de la mitad de los enfermos en seis meses. Antes de este trabajo brasileño, Bodo Strauer, de la Universidad de Dusseldorf, Alemania, publicó en septiembre de 2002, en Circulation, un artículo en el que describe el aumento de la irrigación del corazón en pacientes que han recibido aplicaciones de células madre.

Pero dicho estudio tenía en consideración únicamente a personas que habían sufrido infarto agudo y parte de su corazón había permanecido durante alrededor de una semana sin un suministro adecuado de sangre. Asimismo, la capacidad de bombear sangre de esos pacientes era superior a la mostrada por los brasileños, lo que vuelve más sencilla la recuperación que cuando el problema se torna crónico. Con la aprobación de la Conep, Dohmann y Perin seleccionaron a los 21 voluntarios que integrarían la etapa inicial del estudio clínico.

Cada persona sometida al tratamiento con células madre pasó por el mismo procedimiento: mediante un pequeño corte en la porción superior de la cadera, los médicos introdujeron una aguja en el hueso ilio, que forma las prominencias laterales de la cadera, y extrajeron 50 mililitros de material aspirado de la medula ósea. Ese líquido viscoso y rojo oscuro es una mezcla de células bastante rica en células madre adultas, que luego son separadas en laboratorio.

De regreso a la sala de cirugía, cuatro horas más tarde, Dohmann y Perin tenían en sus manos el concentrado rojo vivo de células madre. Con el catéter, inyectaron 30 millones de éstas en la pared interna del ventrículo izquierdo, la más importante de las cuatro cavidades del corazón, que bombea sangre rica en oxígeno al cuerpo. Aplicaron las células madre en las áreas en las que el músculo cardíaco se encontraba en una especie de estado de hibernación, inactivo, pero vivo. Cuatro meses después, se notó que el transplante estimuló el surgimiento de pequeñas arterias en la región del corazón que había perdido la capacidad de contraerse.

Con la mejora de la irrigación, el área carente de sangre se redujo un 73%, y la capacidad de bombeo del corazón se elevó de un 20% a 29%,lo suficiente como para permitir que los transplantados elevasen de cinco a casi siete minutos el tiempo de caminada en la cinta a pasos lentos. “Parece poco, pero esto les permite a esas personas realizar actividades que se habían vuelto imposibles debido a la insuficiencia cardíaca, tales como vestirse solas”, comenta Dohmann. Lo más animador es que, por el momento, la técnica del grupo carioca parece no haber causado ninguna complicación grave, como podría ser la alteración del ritmo del corazón (arritmia), que puede ocasionar un paro cardíaco.

Los médicos compararon la calidad de vida de las personas que recibieron las células madre antes del tratamiento y seis meses después de las aplicaciones. Ésta se encuentran en promedio en iguales condiciones, o en condiciones superiores a las de norteamericanos de la misma edad. Los siete integrantes del grupo de control, que tomaron únicamente medicamentos contra la insuficiencia cardíaca, no presentaron mejoras relevantes en su estado de salud en igual período.

Según Dohmann, ellos también recibirán el implante de células madre, posiblemente a partir de agosto. En una segunda fase del estudio, que está prevista para comenzar al final de este año, los investigadores cariocas pretenden analizar el desempeño de esta técnica en un grupo mayor, compuesto por 120 portadores de insuficiencia cardíaca crónica.

Refuerzo celular
En São Paulo, los cardiolólogos Edimar Bocchi y Dalton Chamone también constataron un aumento de la fuerza de los latidos del corazón, restaurado mediante el uso de técnicas distintas de tratamiento con células madre. En lugar de extraer dichas células directamente de los huesos, e inyectarlas en el músculo cardíaco, Bocchi y Chamone contaron con la colaboración del propio organismo. Durante cinco días aplicaron en los pacientes inyecciones de 600 microgramos (en promedio) de una proteína especial, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), que hace que las células madre migren de la médula ósea a la sangre.

Cuando alcanzaban la concentración adecuada, los médicos enviaban a los candidatos a transplante para la realización de una especie de filtrado de sangre, para separar células madre, que luego eran congeladas y almacenadas, antes de ser inyectadas nuevamente en la sangre. De los nueve pacientes con edades entre 33 y 65 años, dos recibieron inyecciones de células madre en las arterias coronarias, por medio de un catéter. Los otros siete recibieron apenas inyecciones de GM-CSF y todo el trabajo quedó a cargo del organismo.

Se cree que el tejido dañado, como el del corazón del enfermo, ejerce una especie de atracción química sobre las células madre, debido a la liberación de proteínas que impulsan la comunicación entre células, como la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa. Pero no fueron únicamente los métodos los que variaron.

Los paciente tratados en el Incor tenían insuficiencia cardíaca provocada no por la obstrucción de los vasos, sino por causas tan variadas como la enfermedad de Chagas, el aumento de la presión sanguínea (hipertensión) e incluso el aumento del tamaño del corazón sin razón conocida, una afección conocida en la jerga médica como cardiomiopatía idiopática dilatada. De una manera general, la capacidad de bombear sangre y el consumo de oxígeno aumentaron, y tres pacientes salieron de la lista de espera por un transplante de corazón.

En la actualidad toman únicamente los medicamentos administrados para controlar la insuficiencia cardíaca. Dos de éstos presentaron también un problema que normalmente afecta al 20% de los portadores de insuficiencia cardíaca: la obstrucción por un coágulo sanguíneo de la arteria que lleva sangre pobre en oxígeno a los pulmones. “Un aumento aparentemente pequeño de las capacidad de bombear sangre implica muchas veces una mejora significativa para los pacientes”, explica Bocchi.

Contra el Chagas
En Salvador, Santos, de la Fiocruz, y Fabio Vilas-Boas Pinto, del Hospital Santa Izabel, pretenden utilizar las células madre para revertir específicamente los daños ocasionados por el mal de Chagas en el corazón. Luego de ingresar en la sangre, el parásito causante de la enfermedad, el protozoo Trypanosoma cruzi , se aloja en el interior de las células cardíacas, que disparan el alerta hacia el sistema inmune. Pero el parásito no es el único que pierde. Las células del corazón tienen en su superficie proteínas similares a las del tripanosoma, y por esta razón, sufren también l ataque de las células de defensa. Como consecuencia de ello, surgen miles de cicatrices dispersas por dicho órgano.

Tanto en el caso de la enfermedad de Chagas como en el infarto, que lleva a la muerte de una gran área del corazón, el resultado es similar: el 30% de los portadores del mal de Chagas contraen la enfermedad en la infancia, y cuando llegan a los 40 años de edad desarrollan una insuficiencia cardíaca progresiva, que lleva a la muerte en diez años. Cuando la insuficiencia se agrava, la salida es el transplante cardíaco, poco eficaz, pues los protozoos remanentes en la sangre infectan al órgano recién trasplantado.

Un agravante de este problema es que la infección por el tripanosoma es más frecuente entre la población de la zona rural, en especial en las regiones norte y nordeste de Brasil, en las que no existen programas de transplantes de corazón. Las células madre pueden mitigar el problema. En las ratas, tal como Santos verificó, basta una inyección intravenosa de 20 millones de células madre, asociada al uso del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (el GM-CSF), para reducir la inflamación y el tejido fibroso del corazón.

Al cabo de dos meses, los roedores tratados con este método presentaban un porcentaje 80% menor de células inflamadas y tejido fibroso que los ratones que no recibieron el tratamiento. Lo más importante es que ese beneficio ha demostrado ser duradero: la mejora persistía seis meses después de que los roedores recibieran las células madre, un período equivalente a casi 20 años para los seres humanos.

En el experimento recientemente aprobado por la Conep, Santos inyectará 30 millones de estas células en el interior de las coronarias, además del GM-CSF, al principio en cinco portadores de insuficiencia cardíaca provocada por el mal de Chagas. Si la técnica se muestra segura, el investigador de la Fiocruz ampliará y detallará el estudio con otros 25 pacientes ?cinco recibirían células madre y GM-CSF, diez serán tratados únicamente con células madre y diez con el medicamento.

“Con este tratamiento esperamos reducir las lesiones en el corazón a un nivel mínimo, de manera similar a lo que ocurre con el 70% de los portadores del mal de Chagas que no desarrollan insuficiencia cardíaca”, dice Santos. Si el tratamiento tiene éxito, permitirá que los médicos les administren a los pacientes un medicamento para combatir al protozoo: el benzonidazol, que, por ser tóxico, no pueden usarlo actualmente las personas con insuficiencia cardíaca.

El proyecto
Tratamientos Celulares para Enfermedades Crónico Degenerativas; Coordinador: Ricardo Ribeiro dos Santos – Instituto del Milenio de Bioingeniería Tisular; Inversión:R$ 5.200.000,00 (Ministerio de Ciencia y Tecnología), R$ 500.000,00 (Hospital Pró-Cardíaco), R$ 500.000,00 (Fiocruz-BA), R$ 200.000,00 (Faperj)

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