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Tecnología

Una fábrica de moléculas

La sociedad entre el Centro de Toxinología Aplicada y la industria farmacéutica da como resultado un analgésico más potente que la morfina

Nuevos principios activos descubiertos por un grupo de investigación paulista han mostrado tener un gran potencial farmacológico para mitigar el dolor y controlar la presión arterial, según apuntan ensayos realizados con moléculas sintetizadas partiendo del veneno de la serpiente de cascabel (Crotalus terrificus) y de la yararaca (Bothrops jararaca). Otras moléculas puras extraídas de la esponja de mar son capaces de reducir tumores, pero no pueden todavía revelarse cuáles son porque se encuentran en una fase de la investigación que debe mantenerse en estricto secreto.

Desde su creación, el Centro de Toxinología Aplicada (CAT), con sede en el Instituto Butantan, ha depositado seis solicitudes de patente. El más reciente de éstos se refiere a una sustancia extraída del veneno de la serpiente de cascabel, que mostró tener en una sola dosis un poder de analgesia 600 veces más potente que el de la morfina, un efecto que se prolonga hasta cinco días, a su vez sin generar efectos colaterales.

La primera patente, depositada en marzo de 2001, derivó en el estudio no solamente del veneno de la yararaca sino también del cerebro de dicha serpiente, donde se encontraron 17 péptidos, resultantes de una cadena de aminoácidos con propiedades antihipertensivas, denominados Evasins (endogenous vasopeptidase inhibitor). Los estudios se realizaron en asociación con la industria farmacéutica nacional, representada por el Consorcio Farmacéutico (Coinfar), constituido por los Laboratorios Biolab-Sanus, União Química y Biosintética.

Esos trabajos que resultaron en el aislamiento de las moléculas responsables de la analgesia recorrieron históricamente un largo camino. Vital Brazil, fundador del Instituto Butantan, pionero en el estudio de las serpientes en Brasil y precursor brasileño en la aplicación médica de las toxinas animales, mostró el efecto analgésico del veneno de la cascabel a comienzos del siglo XX. El profesor Antonio Carlos Martins de Camargo, coordinador del CAT, que es uno de los diez Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids) creados por la FAPESP en 2000, recuerda que el investigador utilizó eficazmente el veneno de la cascabel diluido en pacientes con dolores crónicos. “El veneno utilizado estaba bastante diluido, casi en dosis homeopáticas, pero los pacientes se sentían muy bien”, informa.

Con base en esas observaciones, investigadores del Butantan lograron efectuar una caracterización farmacológica de la sustancia analgésica contenida en el veneno de la cascabel, pero no el principio activo, es decir, la molécula o las moléculas responsables de tal efecto. Esto solamente se hizo posible, según Camargo, mediante la creación del CAT, que hizo posible el montaje de la infraestructura necesaria para el aislamiento, la identificación química y la síntesis de la sustancia activa.

La reproducción de los efectos
Como dichas moléculas son componentes minoritarios del veneno, aislarlas y caracterizarlas es una tarea bastante compleja, que requiere de la acción de expertos en el tema e instrumentos específicos, como es el caso del aparato de espectrometría de masa, fundamental para determinar la estructura molecular. “Tras varios fracasos logramos arribar a un buen final merced a la actuación de investigadores del Instituto Butantan como Yara Cury y su posgraduanda Gizele Picolo, y de un investigador japonés: Katsuhiro Konno, un experto en purificación que trabajó con nosotros durante tres años como becario de la FAPESP”, comenta Camargo. “Al final del año pasado logramos llegar a una de las moléculas responsables del efecto analgésico”.

La molécula fue aislada, su estructura identificada y posteriormente sintetizada. Las pruebas comprobaron que la molécula sintética aislada reproducía los efectos analgésicos. “Es un efecto similar al de la morfina, pero mucho más potente, duradero y sin efectos colaterales detectables hasta el momento. Asimismo, el producto es administrado por vía oral”, subraya. En tanto, la morfina que es el modelo de analgesia, actúa durante un lapso de tiempo corto. Para obtener el mismo efecto de la primera dosis administrada es necesario aumentar la cantidad ingerida, lo cual resulta en un efecto acumulativo en el organismo, y en algunos casos en dependencia. Las pruebas con el nuevo analgésico se llevaron a cabo en animales, por consiguiente deben aún corroborarse en seres humanos, los denominados ensayos clínicos de la fase 3 y 4.

En tanto, en los ensayos preclínicos realizados con los antihipertensivos obtenidos del veneno de la yararaca, se descubrieron y patentaron nuevas propiedades que no constan en la primera patente. Las pruebas realizadas mostraron importantes diferencias entre éstos y los antihipertensivos de dicha clase existentes en el mercado. Tales diferencias podrán mejorar la calidad del tratamiento de los individuos hipertensos.

Pero muchas veces se descubre también otra actividad en las moléculas, es decir, que está relacionada con aquélla que se identificó primeramente. Tal es el caso de uno de los Evasins, que influye sobre la permeabilidad de un canal iónico y modifica la respuesta a los estímulos, como ocurre en el estímulo que ocasiona la contracción muscular, por ejemplo. Esta propiedad podrá tener otra aplicación terapéutica, al margen de la actividad antihipertensiva, como puede ser en el tratamiento de enfermedades que afectan el sistema nervioso central. Los nuevos descubrimientos y también los caminos transitados por la molécula sintetizada dentro del organismo resultaron en otras dos patentes, depositadas en Brasil, Estados Unidos, la Comunidad Europea y Japón.

En la actual fase de la investigación, los mejores Evasins, que tienen mayor eficacia y menores efectos colaterales, están siendo seleccionados para desarrollar los antihipertensivos. La Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG) ha venido trabajando en dos vertientes. Una de ellas se aboca a la búsqueda de formulaciones capaces de hacer eficaz su administración por vía oral, pues así los péptidos son destruidos por el aparato digestivo. La otra evalúa la acción antihipertensiva de cuatro de los 17 nuevos péptidos encontrados en el veneno de la yararaca. Ratones transgénicos hipertensos, creados en laboratorio, reciben dosis de cada uno de éstos y son monitoreados en forma permanente.

Resultados prometedores
Los resultados obtenidos hasta ahora, tanto con el analgésico como con el antihipertensivo, han sido muy prometedores, tal como lo corroboran los socios industriales. “Hemos ido mucho más allá de lo que imaginábamos en un principio”, dice Cleiton de Castro Marques, vicepresidente del Grupo Castro Marques, que agrupa a las empresas Biolab-Sanus y União Química, dos de las firmas participantes en el consorcio.

El comienzo de esta sociedad tuvo su inicio en una charla entre el profesor Camargo y el médico Márcio Falci, director médico de Biosintética, la otra punta del Coinfar. “Cuando Camargo me comentó sobre el tipo de proyecto que estaba desarrollando, vi la posibilidad de tener en un solo lugar en Brasil el descubrimiento de nuevos productos de manera intensa y rápida”, comenta Falci. Éste fue el comienzo de una sociedad entre la industria farmacéutica y el CAT. “Nos dimos cuenta de la posibilidad de tener una base como para desarrollar una línea de productos farmacéuticos que eventualmente podrían llegar al mercado”, informa José Fernando Leme Magalhães, director corporativo de Asuntos Estratégicos del Grupo Castro Marques.

El consorcio se formó porque sería más difícil para cada una de las empresas, individualmente, contar con la fuerza suficiente como para seguir los despliegues del proyecto. Con este panorama, los empresarios empezaron a prestarle más atención a los detalles de los productos en transformación. Hasta ahora, cada una de las tres empresas que integran el consorcio ha aportado un millón de dólares en recursos propios a la investigación, totalizando 3 millones de dólares. Pero de ahora en adelante los gastos serán mayores, con la certificación de las pruebas y la redacción de los informes que se presentarán ante las agencias regulatorias brasileñas e internacionales para la aprobación del producto.

Esta forma de trabajo y nuevas inversiones también se utilizarán para una de las novedades más recientes surgidas de los laboratorios del CAT, que cuentan con el apoyo del Coinfar. Este producto, cuyos resultados preliminares son alentadores, tiene propiedades anticancerígenas, y se extrae de una esponja de mar. “Las pruebas con la molécula pura reportaron en una reducción sumamente significativa en algunos tipos de tumores”, informa Camargo.

La esponja es un animal invertebrado muy sencillo, que vive adherido a las piedras y a otros organismos marinos. Para alimentarse y crecer, produce toxinas que ahuyentan a los predadores del lugar donde habita. A sabiendas de esto, los científicos fueron en busca de estas toxinas en procura de hallarles posibles aplicaciones. Se aisló la molécula y se determinó su estructura mediante la espectrometría de masa. El siguiente paso será obtenerla en forma sintética. Los estudios forman parte de un programa del CAT de desarrollo de toxinas en animales marinos, con aplicación en múltiples áreas. “Solo por citar un ejemplo: el AZT, un antivírico utilizado en el tratamiento del Sida, se elaboró con base en la toxina de una esponja de mar”, dice Camargo.

Con esta amplia gama de estudios, el Centro de Toxinología del Butantan es caracterizado como una fábrica de moléculas por Castro Marques. Con las buenas noticias del CAT, Biolab y União Química se abocan a invertir en investigación y desarrollo para mejorar su competitividad. Este año, el grupo destinó 5,3% de su facturación en el área farmacéutica — que en 2003 fue de 419 millones de reales — a investigación. Por tanto, los aportes representarán alrededor de 22,2 millones de reales. La inversión contempla desde productos innovadores hasta el desarrollo de nuevas formas farmacéuticas, nuevos conceptos y estudios clínicos.

La asociación de las empresas con los centros de investigación se inició hace nueve años, con el Instituto de Investigaciones Energéticas y Nucleares (Ipen, sigla en portugués), y resultó en el Bandgel, un hidrogel para el tratamiento de quemaduras. Este producto actúa formando una barrera de protección con relación al medio ambiente, permitiendo así una rápida recuperación tisular en el lugar de la quemadura.

La filosofía empresarial
“Actualmente hemos llegado a un punto tal que las propuestas que recibimos superan nuestra capacidad de inversión”, informa Castro Marques. Para este empresario, la investigación es de suma importancia para la industria nacional. Desde la entrada en vigencia de la Ley de Patentes en Brasil, en 1996, las industrias nacionales empezaron preocuparse con la necesidad de desarrollar nuevos productos, tal como lo hacen las grandes empresas internacionales.

“Debemos invertir y crear tecnología, porque el mercado se constituirá con empresas innovadoras de un lado, y con empresas fabricantes de genéricos, similares y productos populares, del otro”, dice. La misma filosofía orienta a Biosintética, que desde 1993 trabaja en convenio con universidades para el desarrollo de productos. Anualmente invierte en investigación un 2% de su facturación neta, de alrededor de 260 millones de reales, lo que representa unos 5,2 millones de reales.

Según Falci, de Biosintética, uno de los resultados de la sociedad con el CAT, al margen de los prometedores fármacos, fue el lanzamiento de las bases para la definición de una política industrial farmacéutica. El primer pilar fue la creación de la Agencia de Gestión de Innovación Farmacéutica (Agif), que reúne a expertos capaces de desarrollar patentes bien protegida y tiene como labor ayudar a detectar cuellos de botella en la ruta de transformación que va del descubrimiento al producto.

Para Magalhães, el objetivo de la innovación es el mercado. Y el éxito es el mayor estímulo. “Estoy persuadido de que, cuándo uno de estos productos innovadores llegue al mercado, muchas otras empresas también van a querer invertir”. La capacidad de poner en el mercado un producto nuevo, de mayor valor agregado y de mayor convocatoria comercial constituye un aliciente para la competencia.

El Proyecto
Centro de Toxinología Aplicada (CAT)
Modalidad
Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids)
Coordinador
Antonio Carlos Martins de Camargo — Instituto Butantan
Inversión
US$ 1.300.000

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