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Ciencia

Cae un dogma

Investigadores recuperan movimientos en ratones con lesiones en la médula y reducen la pérdida de neuronas

En febrero de 1996, luego de diez meses haber sufrido una caída de un caballo que lo dejó en una silla de ruedas y sin poder mover el cuerpo del cuello para abajo, el actor estadounidense Christopher Reeve comentó en una entrevista a la red estadounidense de televisión CNN lo siguiente: “A cualquiera le puede pasar. ¿Por qué yo habría de ser la excepción?” El comentario del actor, conocido en el mundo entero por haber representado el papel de Superman en el cine, escapando ileso de edificios que se desmoronaban encima suyo, alimentó el miedo de la gente común a afrontar un destino similar luego de un accidente automovilístico o un paseo malogrado en ultraliviano que resulte en un golpe serio en la columna vertebral. Otro efecto de ello fue cristalizar la idea de que la médula espinal no se regenera, uno de los dogmas de la medicina. Pero no es precisamente así, al menos en el laboratorio.

“Basta con que exista un ambiente favorable y las neuronas del sistema nervioso central logran recuperarse de las lesiones”, asevera Francisco Carlos Pereira, investigador de la Universidad de São Paulo (USP) quien ayudó a descubrir una forma de contener las lesiones en la médula espinal, tal como se denomina al conjunto de haces de fibras y células nerviosas, las neuronas, que recorre el interior de la columna vertebral y transporta los estímulos ligados a los movimientos, las sensaciones y las reacciones del cuerpo.

En ratones sometidos a lesiones controladas de médula espinal fue posible recuperar el 70% de los movimientos e inducir la regeneración de 50% de las neuronas con el uso combinado de tres sustancias: un medicamento antidepresivo llamado rolipram, en uso en seres humanos; una solución con células de Schwann, que forman la vaina de mielina, la capa que recubre las fibras nerviosas de manera similar a la capa de plástico de los cables telefónicos; y otra solución con monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), un compuesto que funciona como mensajero químico en el interior de las células.

Fue un experimento sofisticado y trabajoso, realizado en el Proyecto Miami para la Cura de la Parálisis que ocupa un edificio de seis pisos instalado en la Universidad de Miami, Estados Unidos. Pereira llegó allá como profesor del Departamento de Anatomía del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP en febrero de 2000 para una pasantía de posdoctorado que terminaría en febrero de 2002.

Durante los seis primeros meses, Pereira trabajó con el cultivo de células de lauchas, ratones y seres humanos, incluidas las células de Schwann. Recién entonces se inició el trabajo con los animales. El equipo coordinado por Mary Bunge, del cual también formaba parte el australiano Damien Pearse, becario de la Christopher Reeve Paralysis Foundation, utilizó 150 ratones que fueron sometidos a una contusión en la médula espinal a la altura del tórax. Para asegurarse de que el grado de la lesión fuese similar en todos los animales, un aparato conectado a una computadora controlaba la intensidad de la contusión, que provocó la pérdida del movimiento en las ancas, las patas y los pies.

Tratamiento múltiple
Posteriormente los roedores fueron divididos en siete grupos, de los cuales solamente uno no fue tratado con ninguna sustancia. Los otros recibieron uno, dos o tres compuestos, con una diferencia sutil: incluso entre los animales a los que se les administraron las tres medicaciones, el rolipram se usó de dos formas: inmediatamente después de la lesión o una semana más tarde, siempre liberado en forma continua por una minibomba dispuesta debajo de la piel del animal. Una semana después del inicio del experimento, se les aplicó a los ratones inyecciones conteniendo dos millones de células de Schwann en el centro de la lesión y de cAMP a algunos milímetros de los extremos de la herida.

De acuerdo con los resultados, publicados en junio enNature Medicine , ocho semanas después del inicio del estudio, los roedores que recibieron los tres medicamentos (rolipram luego de la lesión y las células de Schwann con cAMP) presentaron el mejor desempeño: en una prueba de evaluación de la capacidad motora que va de 0 (movimiento nulo) a 21 (movimiento normal), obtuvieron nota 14, equivalente al 70% de recuperación de los movimientos. Lograron afirmar los pies en el suelo más fácilmente que los animales del grupo control, que sacaron nota 9 y andaban arrastrando una pata, sin apoyar la planta del pie.

El estudio cobró repercusión: fue noticiado por alrededor de 120 emisoras de televisión y 600 de radio de Estados Unidos. En Brasil, apareció en elJornal Hoje y enJornal Nacional , ambos de TV Globo. De pronto, la perspectiva de caminar de nuevo volvió a brillar en la mente de aquéllos que sufrieron un accidente grave y están inmovilizados en una silla de ruedas. No obstante, la aplicación en seres humanos es todavía una posibilidad un tanto lejana, que requiere de pruebas más sofisticadas.

De las tres sustancias empleadas en el experimento, solamente el rolipram “puede convertirse en poco tiempo más en una nueva herramienta terapéutica, para su uso luego del episodio del lesión medular”, afirma Pereira. Por ahora, según el científico, no existen evidencias de que el cAMP y las células de Schwann cultivadas en laboratorio puedan emplearse sin perjudicar otras funciones del organismo.

Estrategias complementarias
En el caso de los pacientes crónicos, lo más probable es que deban adoptarse también otras estrategias, como la estimulación eléctrica de los músculos y la reposición celular, alternativas que se encuentran todavía en fase experimental. “No será una estrategia aislada que nos llevará a la cura de las lesiones en la médula”, afirma el investigador de la USP.

Científicamente, los resultados de este estudio son notables, pues atestiguan el rol del cAMP en la regeneración de las neuronas. Una de las integrantes del equipo, la bióloga Marie Filbin, del Hunter Collage de Nueva York, había demostrado antes que este compuesto ayudaba a la recuperación de algunos tipos de neuronas de los nervios espinales, los conjuntos de fibras nerviosas que unen el sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal) al resto del cuerpo y se encargan de la transmisión de los estímulos asociados a la sensibilidad y al movimiento de las piernas, el tronco, los brazos y también la cabeza.

Pero los nervios espinales forman parte del sistema nervioso periférico (SNP). Restaba aún probar si el cAMP, relativamente abundante en el interior de las células en general, tendría la misma importancia en el caso de las neuronas de la propia médula espinal, con haces de fibras nerviosas que se conectan al encéfalo y forman parte del sistema nervioso central (SNC).

Hasta ese momento, parecían dos mundos con comportamientos bastante diferentes. En las fibras nerviosas del sistema nervioso periférico, la remoción de los fragmentos de mielina destruidos ?realizada por las células del propio organismo y un prerrequisito para la regeneración de las neuronas, tardaba alrededor de dos semanas. En las fibras nerviosas del sistema nervioso central, la limpieza del área lesionada es más lenta: estudios llevados a cabo por otros grupos demostraron que nueve meses después de una lesión de fibras del SNC aún había pedazos de mielina.

Esta degeneración lleva a una acumulación de una proteína conocida como MAG, glicoproteína de mielina, que inhibe el crecimiento del axón, uno de los tipos de ramificaciones de las neuronas. El español Santiago Ramón y Cajal, considerado uno de los fundadores de la neurología y ganador del Premio Nobel de Medicina en 1906, junto con el italiano Camillo Golgi, ya había planteado hace 80 años que las neuronas del sistema nervioso central podrían volver efectivamente a crecer. El problema, según Cajal, es que algo impedía dicho crecimiento.

Tal como otras investigaciones demostraron, al margen de haber excesiva MAG, la molécula que obstaculiza la regeneración de las células de la médula espinal, había muy poco cAMP en el área de la lesión. Ergo, pensaron los investigadores, ¿por qué no condimentar las neuronas destruidas con cAMP?Aprovechando el experimento, adicionaron el antidepresivo, que había demostrado ser un potente inhibidor de una molécula conocida como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), que dispara el proceso de muerte de las células cercanas a la lesión. Se esperaba que la misma no se expandiera mucho al haber menos TNF en circulación, esa propiedad del rolipram ha sido aprovechada en estudios con seres humanos para detener también el avance del virus del Sida y el desarrollo de la esclerosis múltiple, una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central. Se sabía también que este medicamento impide la destrucción del cAMP que, de esta manera permanece durante más tiempo en acción.

Y salió bien: el rolipram permitió que la cantidad de cAMP se mantuviera alta en la región cercana a la contusión, evitando así que más neuronas murieran. La aplicación de dos millones de células de Schwann una semana después de la lesión provocada en los animales hizo las veces de refuerzo en la misma dirección de esa estrategia, porque se sabía que estas células producen sustancias capaces de mantener vivas a las neuronas. Pero dichas células solamente existen en los nervios periféricos, fuera de la médula. “Es la mejor estrategia (de tratamiento) que encontramos hasta ahora, luego de 15 años de trabajo arduo”, comentó Mary Bunge, coordinadora de la investigación, en una de las entrevistas que concedió tras la publicación de los resultados en Nature Medicine .

Más recientemente, en otro experimento realizado también con ratones, el equipo de Marie Filbin obtuvo resultados alentadores, que refuerzan el papel del rolipram como ayudante en la recuperación de lesiones en la médula espinal. En un abordaje un tanto diferente, los investigadores del Hunter College injertaron un pedazo de médula espinal de embrión de ratón luego de ocasionar una contusión en la médula de roedores adultos. No obstante, en este caso, aplicaron el rolipram solamente dos semanas más tarde, tiempo considerado bastante extenso.

Los animales recuperaron en gran medida la capacidad de controlar y mover las patas antes paralizadas, tal como revela el estudio, publicado en la edición del 8 de junio de Proceedings of the National Academy of Sciences . De acuerdo con los autores del trabajo, ésta es una señal de que el rolipram puede ayudar en la regeneración de la médula aun pasado algún tiempo de la lesión.

El Proyecto
Regeneración de la Médula Espinal
Modalidad
Beca en el Exterior (Posdoctorado)
Coordinador
Francisco Carlos Pereira ? ICB/ USP
Inversión
R$ 91.358,94 (FAPESP)

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