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Inmunodeficiencias primarias

Cuando el timo falla

Una copia extra de un gen perjudica la maduración de las células defensivas en el síndrome de Down

050-053_Timo_191-1MARIANA COANSe está comenzando a conocer mejor la razón por la cual, las personas con síndrome de Down, que afecta a uno de cada 700 niños, son más susceptibles a desarrollar enfermedades autoinmunes que el resto de la población. En ellas, un sofisticado mecanismo que enseña a las células defensivas a reconocer y combatir aquello que es extraño al organismo se encuentra desarticulado, según revelaron investigadores brasileños en un estudio publicado en septiembre en el Journal of Immunology. Como consecuencia de ese desequilibrio, las células que deberían proteger al organismo pasan a atacarlo, conduciendo al desarrollo de enfermedades autoinmunes, tales como la diabetes tipo 1, el hipertiroidismo o la enfermedad celíaca.

La pediatra Magda Carneiro-Sampaio y su equipo en el Instituto del Niño (ICr), de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP), verificaron que algo no andaba bien con la maduración de las células de defensa en los niños con síndrome de Down, cuando pudieron comparar la actividad del timo de éstos con la misma actividad en los niños sin el problema. El timo, un órgano pequeño y plano con forma de mariposa, está alojado en el tórax, detrás del esternón y delante del corazón, y funciona a semejanza de una escuela de entrenamiento para la guerra. Allí, un grupo especial de células de defensa – los linfocitos T, responsables por organizar el combate contra las infecciones y la eliminación de células enfermas – aprende a distinguir aquello que integra el propio cuerpo y debe preservarse de aquello proveniente de un organismo extraño y que debe ser exterminado.

Cuando el timo funciona normalmente, los linfocitos que superan ese entrenamiento y se muestran capaces de reconocer y atacar a las células del propio organismo, son destruidos allí mismo, por lo cual la muerte es el destino de un 95% al 97% de los linfocitos T. Sólo salen del timo hacia el torrente sanguíneo y linfático del 3% al 5% restante de los linfocitos, los cuales demostraron su habilidad para detectar y atacar solamente a los agentes infecciosos, los compuestos extraños al cuerpo o las células defectuosas. En el síndrome de Down, no obstante, este riguroso sistema de aprendizaje y selección celular se encuentra desequilibrado.

Ese desajuste en la maduración de los linfocitos recién comenzó a evidenciarse en los últimos años, cuando el grupo de Magda se valió de técnicas de biología molecular para estudiar el timo de 60 niños (14 con síndrome de Down y 46 sin éste) con edades entre 4 meses y 12 años. Todos ellos habían soportado cirugías para corregir defectos cardíacos graves que exigieron la extirpación del timo. Al comparar el funcionamiento del órgano, los investigadores constataron que, en promedio, éste era menos activo en los niños con síndrome de Down que en aquéllos sin el problema.

El genetista Carlos Alberto Moreira Filho y la psiquiatra y experta en bioinformática Helena Brentani evaluaron el nivel de activación de casi 22 mil genes en las células del timo y verificaron que alrededor de 400 de esos genes, muchos de ellos responsables por la multiplicación celular y por la maduración de las células defensivas, se hallaban menos activos en los niños con Down. Uno en particular llamó la atención. Se trata del gen autoinmune regulator (AIRE). Ese gen codifica la producción de una proteína esencial para la selección apropiada de los linfocitos T. Sin esa proteína, los linfocitos nocivos para el propio organismo no son exterminados, tal como deberían, y se diseminan por el cuerpo.

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La patóloga Maria Irma Seixas Duarte y la biomédica Flavia Afonso Lima observaron que había dos veces más células con el gen AIRE activo en el timo de los niños sin Down que en aquéllos con el síndrome. En promedio, 155 células por milímetro cuadrado expresaban el AIRE en el timo de los niños del primer grupo y tan sólo 70 en el de los del segundo. “Este bajo nivel de expresión del gen AIRE permite comprender por qué las enfermedades autoinmunes son más frecuentes en quien presenta síndrome de Down”, comenta Magda.

El modelo de activación de los genes en las células del timo también ayuda a explicar los síntomas clínicos observados en los niños con Down, la anomalía cromosómica más frecuente en los seres humanos, ocasionada por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 en el núcleo de las células. Desde una edad muy temprana, buena parte de las personas con Down presenta problemas autoinmunes desencadenados por el ataque de las células defensivas contra órganos específicos. El riesgo de desarrollar hipertiroidismo, diabetes tipo 1 o enfermedad celíaca es, respectivamente, 4 veces, 6 veces, y entre 10 y 40 veces mayor entre estos niños que en el resto de la población. Hace casi tres décadas que se sabe que el timo de esos niños es de menor tamaño que el de aquéllos que no presentan la anomalía cromosómica.

Frente a los actuales resultados, Magda y su equipo proponen una reinterpretación del origen de los problemas autoinmunes frecuentes en el síndrome de Down. “Las enfermedades autoinmunes que presentan estos niños son provocadas por una inmunodeficiencia primaria, y no secundaria, tal como se la clasifica actualmente”, afirma.

¿Qué significa esta reevaluación? En primer lugar, que la causa de las enfermedades autoinmunes en las personas con Down es diferente de lo que se pensaba. “El origen del funcionamiento defectuoso del sistema de defensa en ellos es genético, y aparece durante la conformación del embrión”, comenta Magda. Hasta ahora, la explicación más aceptada por los especialistas sostenía que esos problemas autoinmunes eran provocados por la degeneración del timo, como consecuencia del envejecimiento precoz. En segundo lugar, se apuntaba que, puede que esos niños no estén recibiendo una medicación adecuada.

Con la finalidad de mejorar el tratamiento de los chicos, el equipo de Magda y el del pediatra Zan Mustacchi dieron comienzo en diciembre, en el Hospital Infantil Darcy Vargas, de São Paulo, a una selección de los casos que presentan síndrome de Down e infecciones recurrentes incluso luego de ser vacunados contra enfermedades virales y bacterianas. Pretenden verificar si esa mayor susceptibilidad a infecciones – las que pueden agravar los problemas cardíacos, frecuentes en los niños con Down – también proviene del mal funcionamiento del timo. “Si esto se confirma, podremos programar una vacunación complementaria intentando mejorar la respuesta inmunológica en esos niños y, en ciertos casos, indicar la administración preventiva de antivirales y antibióticos para aquéllos que padecen cardiopatías congénitas”, dice Zan.

Años atrás, el grupo del Instituto del Niño decidió investigar la actividad del timo en quienes presentan síndrome de Down, debido a que el patrón de problemas inmunológicos detectado en esos niños recordaba al de otra enfermedad rara asociada con la disfunción de ese órgano: la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (APECED). Esta afección, común en italianos de Cerdeña, finlandeses y judíos iraníes, también se caracteriza por una anormal actividad del timo. En ambas, los linfocitos que deberían ser destruidos escapan a esa selección y atacan al propio cuerpo como consecuencia de la actividad anormal del gen AIRE, que se localiza en el cromosoma 21.

En la APECED, las alteraciones en la estructura de ese gen, tal como la descubierta en 2007 por el grupo de Magda en una familia de brasileños descendientes de italianos, perjudican la expresión del AIRE y la selección de los linfocitos T. En el síndrome de Down, segmentos muy pequeños de material genético – los microARNs, que son abundantes en el cromosoma 21 – pueden interferir en la actividad del AIRE y en la de otros genes. “Durante la próxima etapa del trabajo, nos proponemos investigar el rol de esos microARNs”, comenta Magda.

Ella, junto con investigadores de la USP, planifica incluso el uso de test que permitan evaluar el tamaño y la actividad del timo para identificar, de ser posible aun antes del nacimiento, ésas y otras inmunodeficiencias primarias graves. Estas enfermedades, consideradas raras, se manifiestan muy tempranamente en la vida, dejando a los niños expuestos a infecciones o problemas autoinmunes. Se calcula que uno de cada 10 mil niños presenta alguna variante de inmunodeficiencia grave (parte de los casos con alteraciones en el timo), casi siempre fatal si no se aplica el tratamiento correcto.

Una de las inmunodeficiencias que los investigadores esperan detectar pronto es el síndrome de DiGeorge, que afecta a uno de cada 4 mil niños. Como consecuencia de la pérdida de un tramo del cromosoma 22, este síndrome provoca defectos en el corazón y en el rostro e impide el normal desarrollo del timo. Entre un 1% y un 2% de los niños con el síndrome, incluso pueden nacer sin el timo, lo cual impide el desarrollo del sistema inmunológico y sólo se corrige mediante un trasplante del órgano. El equipo del ICr también pretende identificar los casos de inmunodeficiencia combinada grave, que afecta a 1 de cada 40 mil bebés.

Durante los últimos años, algunos estados estadounidenses incluyeron entre las evaluaciones neonatales – la prueba del talón – un examen que mide el número de linfocitos recién liberados por el timo, que funciona como indicador en la sangre de la actividad de este órgano. Pero ese test genético todavía resulta caro como para ser adoptado por el sistema público de países como Brasil, ya que se necesitarían 2,4 millones de dólares anuales para aplicar la prueba en los 600 mil niños que nacen en el estado de São Paulo. Por este motivo, el grupo de la USP piensa en aprovechar la ultrasonografía del feto, que se realiza durante la gestación, para evaluar el tamaño del timo. “Ese, tan sólo sería otro apartado a verificar durante la evaluación de anomalías fetales por ultrasonido”, dice Luiz Antonio Nunes de Oliveira, jefe del Servicio de Radiología del ICr.

MARIANA COANDebido a que el timo es proporcionalmente grande en el feto, resulta posible identificarlo por medio de este examen por imagen. “Aquellos casos en que el timo fuera menor que lo normal o no fuera visible, se considerarían sospechosos y los médicos podrían solicitar la realización de un leucograma luego del nacimiento”, explica Oliveira. La obstetra Roseli Nomura, del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la FMUSP, trabaja actualmente para descubrir las mejores condiciones técnicas para evaluar el timo mediante ultrasonido durante el último examen prenatal, sin prolongar demasiado su duración ni el precio del mismo.

La detección temprana de la actividad anormal del timo resulta importante para la supervivencia del recién nacido. Los niños con inmunodeficiencias graves, por ejemplo, no deben recibir la vacuna BCG, que se aplica luego del nacimiento. Esa vacuna antituberculosis se produce con bacilos vivos, que pueden ocasionar una grave infección – incluso fatal – en estos bebés. “Cuanto antes se realice el diagnóstico, más pronto se podrá programar la inmunización más adecuada para el niño”, afirma la pediatra Cristina Jacob, jefa del Departamento de Alergia e Inmunología del ICr. En los casos que presenten inmunodeficiencia combinada grave, el diagnóstico precoz permite una rápida adopción de un trasplante de células hematopoyéticas en el niño, por el momento, la única opción terapéutica posible.

El Proyecto
Autoinmunidad en el niño: investigación de las bases moleculares y celulares en la autoinmunidad temprana (nº 2008/58238-4); Modalidad Proyecto Temático; Coordinadora Magda Carneiro-Sampaio – FMUSP; Inversión R$ 1.470.770,68 (FAPESP)

Artículo científico
LIMA, F. A. et al. Decreased AIRE expression and global thymic hypofunction in Down SyndromeThe Journal of Immunology. v. 187 (6), p. 3.422-30. 15 sept. 2011.

 

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