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PHARMACOLOGIE

Guerre dans les cellules

Des découvertes montrent les voies à suivre pour aider le système immunitaire à combattre les infections généralisées

Publié Avril 2008

Un macrophage (en vert) capture des bactéries dans les poumons

DENNIS KUNKEL MICROSCOPYUn macrophage (en vert) capture des bactéries dans les poumonsDENNIS KUNKEL MICROSCOPY

Il faut être prudent en tournant ces pages car si vous vous coupez le doigt sur le bord d’une feuille, des bactéries entreront par la blessure et y déclencheront une bataille. Dans ce cas précis, des cellules de défense des tissus, comme les macrophages, détectent les bactéries intruses, les englobent et les détruisent. Ce processus libère autour des cellules une série de substances (comme les morceaux de mie de pain du conte le petit poucet) qui montrent le chemin de la lésion aux leucocytes, cellules de défense qui patrouillent dans le courant sanguin. Si tout se passe bien, l’infection sera contrôlée et passera inaperçue. Cependant, quand il y a trop de bactéries ou quand le système immunitaire est compromis, les bactéries et l’inflammation se répandent dans l’organisme et provoquent une infection généralisée appelée sepsis. C’est la deuxième cause de décès dans les Unités de Thérapies Intensives (UTI) aux États-Unis qui enregistrent plus de 700 000 cas par an et dont 30 % ont une issue fatale. L’équipe du pharmacologue Fernando de Queiróz Cunha, de la Faculté de Médecine de l’Université de São Paulo à Ribeirão Preto (USP-RP), est en train de dévoiler la bataille que livre le système immunitaire contre le sepsis et montre la voie pour la mise au point de nouveaux médicaments.

Le travail de Cunha explique de manière détaillée comment fonctionne la réponse immunitaire. Dans une réaction inflammatoire, les substances de signalisation avancent jusqu’au vaisseau sanguin le plus proche, s’unissent aux cellules de la paroi et envoient des signaux à l’intérieur. Les leucocytes roulent alors à l’intérieur de la paroi du vaisseau jusqu’à trouver une brèche, par où ils sortent. Ils suivent ensuite la piste chimique jusqu’à l’infection et se joignent aux macrophages pour combattre les bactéries qu’ils détruisent avec des substances comme l’oxyde nitrique. Les substances qui sont libérées au cours de ce processus provoquent également une réaction inflammatoire qui agresse les tissus.

Quand les bactéries gagnent la bataille et se disséminent dans l’organisme créant un cadre clinique de sepsis, le système immunitaire continue de lutter. Dans un dernier effort pour contenir l’infection, la propre inflammation se généralise provoquant une chute de la pression artérielle et, finalement, le dysfonctionnement de multiples organes. Ce cadre clinique est actuellement connu sous le nom de sepsis (le terme septicémie étant tombé en désuétude chez les spécialistes). La moitié des personnes qui arrivent à ce stade décèdent.

Il y a environ 10 ans, la communauté scientifique a été très surprise de constater que les bactéries n’étaient pas le problème le plus sérieux. Les plus grands dégâts se produisent quand le processus inflammatoire (arme précieuse quand il s’agit de lutter contre les bactéries) se retourne contre le propre organisme à l’image de certaines maladies comme la goutte, l’arthrite et la sclérose multiple. Selon toute logique il fallait donc bloquer l’inflammation pour contenir le sepsis. Des chercheurs nord-américains ont testé cette alternative, mais, en l’absence de réaction inflammatoire, la lutte contre le foyer infectieux s’interrompt et les bactéries se répandent sans rencontrer de résistance.

L’équipe de Ribeirão Preto a créé un projet de recherche en 3 volets pour combattre le sepsis de manière efficace. Le médecin pharmacologue Sérgio Henrique Ferreira, coordonnateur du projet, est responsable de l’analyse des mécanismes qui provoquent la douleur dans le processus inflammatoire. Cunha est chargé d’étudier le processus menant au sepsis et à la migration de leucocytes vers le foyer infectieux et a découvert que le rôle de l’oxyde nitrique, utilisé par les leucocytes pour tuer les bactéries, est essentiel pour le choc septique. Cette substance contribue aux mécanismes de défense dans les vaisseaux, car elle induit la relaxation des muscles vasculaires, favorisant ainsi un plus grand volume sanguin qui transporte davantage de leucocytes vers le foyer infectieux. Cependant, dans le cas du sepsis, la production d’oxyde nitrique devient désordonnée et atteint parfois une quantité mille fois plus élevée que le taux normal, entraînant une chute radicale de la pression artérielle. Cette découverte a permis de proposer un traitement pour inhiber la production d’oxyde nitrique chez le patient. Cependant, ce qui semblait être à la base une bonne idée, a déclenché une série de nouveaux problèmes, car sans oxyde nitrique les neutrophiles perdent leur principal agent microbicide et n’arrivent plus à combattre l’infection.

Cunha a également découvert qu’un excès d’oxyde nitrique inhibe aussi la migration des cellules. «Les leucocytes n’adhèrent plus à la paroi des vaisseaux, ne se déplacent plus et ne répondent plus au gradient de médiateurs inflammatoires», déclare-t-il. L’équipe de Cunha a décrit ce phénomène dans des articles publiés en 2006 par les revues internationales Shock, Blood et Critical Care Medicine. Les processus biochimiques et les protéines (qui donnent aux cellules un mouvement identique à celui des limaces) ne fonctionnent plus en présence de teneurs élevées d’oxyde nitrique. L’équipe de Ribeirão Preto a également démontré, dans un article publié en 2007 dans la revue American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, que l’oxyde nitrique inhibe l’action de récepteurs à la surface des neutrophiles qui perdent leur sensibilité aux médiateurs inflammatoires. La vie du patient est donc mise en danger car le système immunitaire est paralysé. Cette découverte a orienté les nouvelles recherches de l’équipe de Cunha. «Si nous rétablissons les mécanismes de migration, l’infection sera contrôlée», déclare-t-il.

Ils sont donc actuellement en train de mener des recherches sur une substance essentielle à la chaine biochimique, l’acide sulfidrique, également appelé hydrogène sulfuré (H2S) et gaz responsable de la mauvaise odeur dégagée par les œufs pourris. La migration cellulaire est paralysée quand la synthèse de cet acide est interrompue dans les leucocytes. Les chercheurs ont découvert qu’en rendant du H2S au milieu cellulaire, les cellules de défense se remettaient à rouler dans les parois des vaisseaux sanguins. Le pharmacologue de Ribeirão Preto est en train de rédiger un article sur cette nouvelle approche qui sera prochainement publiée. Selon lui, les résultats poussent à l’optimisme et cette nouvelle compréhension du sepsis permettra peut-être prochainement de sauver des vies.

Pour l’instant le choc septique est toujours un problème de santé publique insoluble qui s’aggrave avec le vieillissement de la population, car le nombre de patients entrant en sepsis dans les UTI augmente chaque année. Un article publié en 2006 par la revue Endocrine, Metabolic & Immune Disorders, Drug Targets, sous l’égide d’Eliézer Silva, médecin du Centre de Thérapie Intensive de l’hôpital israélite Albert Einstein à São Paulo et président de l’Institut Latino-américain d’Etudes du Sepsis (Ilas), compare l’impact du sepsis entre différents pays et montre qu’environ 10 % des personnes admises dans une UTI nord-américaine ont un choc septique.

Au Brésil, Silva a coordonné une étude appelée Bases (étude épidémiologique du sepsis au Brésil), qui a évalué 1 383 patients hospitalisés dans cinq UTI brésiliennes. Cette étude publiée en 2004 dans la revue Critical Care Medicine est l’une des plus complètes du pays et constate qu’environ 30 % de ces patients entrent en sepsis et 50 % évoluent vers un choc septique. Les soins médicaux intensifs n’ont pu sauver que la moitié des patients souffrant de sepsis. L’Association Brésilienne de Thérapie Intensive a promu une autre étude appelée Sepsis Brésil, qui a évalué davantage d’UTI avec des résultats identiques à ceux obtenus par Silva.

Le système de santé brésilien a dépensé 41 milliards de R$ en thérapies intensives en 2003, desquels plus de 17 milliards étaient destinés aux 400 mille patients septiques, selon les données de l’Ilas. Malgré ces efforts, les résultats ont été plus qu’insuffisants car environ 227 mille patients sont mort de sepsis grave, engloutissant un investissement d’environ 10 milliards de R$.

L’Ilas a adhéré à la campagne internationale «Survivant au Sepsis» en 2005, afin de réduire d’au moins 25 % jusqu’en 2009 le nombre de décès dû aux chocs septiques, rejoignant les 48 pays qui sont en train d’établir des directives internationales pour le traitement des patients septiques. Les participants de cette campagne envoient des informations qui alimentent une banque de données internationale afin d’en contrôler et d’en optimiser les résultats. Le Brésil est l’un des pays qui contribuent le plus à cette banque de données avec 50 institutions participantes.

«La principale difficulté concerne le changement de culture», déclare Eliézer Silva, qui a publié en 2006 à la maison d’édition Atheneu un manuel destiné à la formation de professionnels qui aborde un nouveau concept en mettant l’accent sur le facteur temps. Les nouvelles directives déterminent que dès qu’un patient souffrant de sepsis grave arrive aux urgences d’un hôpital, il faut immédiatement réaliser un prélèvement sanguin pour identifier le germe vecteur de l’infection. Il est ensuite essentiel au cours des 6 premières heures de prescrire des antibiotiques, du sérum physiologique en grande quantité et une médication afin de stabiliser la pression artérielle. Selon l’évolution du cadre clinique, une autre série de mesures seront nécessaires jusqu’à la 24ème heure du traitement comme la prescription de corticoïdes et de protéines C activées, le contrôle de la glycémie et, quand la patient a des difficultés respiratoires, la ventilation nécessaire pour maintenir la pression de l’oxygène au niveau approprié. Les données les plus récentes, encore non publiées, montrent que le nombre de décès mesurable et dû au sepsis a reculé de 7 % dans le monde entier au cours de cette campagne.

Selon Fernando de Queiróz Cunha, les patients qui quittent l’hôpital ne sont pas pour autant tirés d’affaire. Il a en effet démontré, grâce à des recherches menées sur des souris et qui n’ont pas encore été publiées, que le sepsis débilite le système immunitaire. Le pharmacologue a constaté que 15 jours après la crise septique, il suffisait de vaporiser des bactéries près du museau des souris (comme quand on est en contact avec une personne enrhumée) pour provoquer leur mort. Les travaux de Silva et de Cunha montrent clairement qu’il est nécessaire d’associer la recherche de base, clinique et médicale aux politiques publiques afin de vaincre la bataille contre le sepsis.

Le Projet Médiateurs responsables de la douleur, de la migration de leucocytes et du sepsis Modalité Projet thématique Coordonnateur Sergio Henrique Ferreira – USP/Ribeirão Preto Investissement R$ 2.277.550,31

Articles scientifiques
1. RIOS-SANTOS, F. et al. Downregulation of CXCR2 on neutrophils in severe sepsis is mediated by inducible nitric oxide synthase-derived nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. v. 175, pp. 490-497, 2007.
2. TORRES-DUEÑAS, D. et al. Failure of neutrophil migration to infectious focus and cardiovascular changes on sepsis in rats: effects of the inhibition of nitric oxide production, removal of infectious focus, and antimicrobial treat ment. Shock. v. 25, n. 3, pp. 267-276, 2006.

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