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Imunologia

Ganhos recíprocos

Virulência do protozoário Toxoplasma gondii fortaleceu defesas de seu principal hospedeiro

Exemplares do protozoário Toxoplasma gondii (magenta) em célula do fígado

Latinstock / MOREDUN ANIMAL HEALTH LTD / SCIENCE PHOTO LIBRARY / SPL DCExemplares do protozoário Toxoplasma gondii (magenta) em célula do fígadoLatinstock / MOREDUN ANIMAL HEALTH LTD / SCIENCE PHOTO LIBRARY / SPL DC

Pesquisadores de Minas Gerais identificaram um possível mecanismo de reação do organismo de roedores aos ataques do protozoário Toxoplasma gondii, causador da toxoplasmose. Sob a coordenação do imunologista Ricardo Gazzinelli, eles verificaram que a resposta eficiente do sistema de defesa de camundongos à infecção por toxoplasma depende da ação orquestrada de quatro proteínas produzidas pelas células dendríticas, as primeiras células do sistema imune a entrar em contato com o parasita.

Essas quatro proteínas pertencem à família dos toll-like receptors (TLRs), moléculas expressas pelas células de defesa que identificam pedaços de microrganismos invasores. Elas compõem um mecanismo primordial de proteção bastante preservado do ponto de vista evolutivo — são encontradas em peixes, aves e mamíferos. “Esses receptores são muito específicos no reconhecimento de moléculas associadas a agentes infecciosos que ameaçam a sobrevivência dos organismos hospedeiros”, explica Gazzinelli, pesquisador do Centro de Pesquisas René Rachou da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), em Minas Gerais.

Duas dessas proteínas, a TLR-7 e a TLR-9, já eram bem conhecidas dos imunologistas. Elas detectam diferentes microrganismos ao reconhecer trechos de seu material genético. Em 2013, Gazzinelli e Warrison Andrade, então seu aluno de doutorado na Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), verificaram que essas proteínas agem em conjunto com outras duas mais seletivas do mesmo grupo: a TLR-11 e a TLR-12. Até hoje encontrados só em roedores, os principais hospedeiros intermediários do toxoplasma, esses receptores detectam a profilina, proteína essencial para a motilidade do protozoário e sua capacidade de invadir as células do hospedeiro, em cujo interior se multiplica. Sempre que identificam a profilina, as toll-like receptors 11 e 12 iniciam uma reação em cadeia que termina com a produção das proteínas immunity-related GTPase, ou IRGs, que destroem as vesículas em que os protozoários se alojam.

A existência de proteínas especializadas em identificar o toxoplasma é, para os pesquisadores, uma evidência de como a exposição ao protozoário por milênios pode ter ajudado a moldar o sistema de defesa do hospedeiro, de modo que ambos vivam em relativa harmonia. Surgidos de mutações no material genético do hospedeiro, os genes que codificam as TLR-11 e 12 permitiram aos roedores sobreviver à infecção por toxoplasma ao eliminar a maior parte dos parasitas. E não foram de todo ruim para o protozoário, que não é eliminado por completo.

“Esse equilíbrio evita que o toxoplasma mate seu hospedeiro intermediário, aumentando as chances do parasita de alcançar o organismo de gatos e outros felinos, seus hospedeiros definitivos”, explica Gazzinelli. A evolução das proteínas TLR ocorreu em milhões de anos. Hoje cada proteína dessa família exerce função semelhante, mas com especificidade distinta. “Cada proteína da família TLR reconhece uma molécula específica e bem preservada dos microrganismos patogênicos”, conta o pesquisador. “Por desempenharem função importante no combate aos microrganismos invasores, elas se tornaram altamente conservadas.” No caso do toxoplasma, o reconhecimento da profilina pelas TLR-11 e 12 dos roedores gerou um equilíbrio estável entre o parasita e seu hospedeiro.

Manipular e sobreviver
Ao infectar os roedores, o toxoplasma é cercado por células de defesa, que eliminam a maior parte dos parasitas. Os sobreviventes se instalam na forma de cistos, em geral nos músculos e no cérebro do hospedeiro. Estudos recentes sugerem que, no cérebro, o parasita altere o comportamento de roedores, fazendo-os perder o medo dos gatos. Segundo os pesquisadores, essa é uma espécie de manipulação por meio da qual o toxoplasma aumenta suas chances de perpetuação, uma vez que só completa seu ciclo reprodutivo no intestino dos felinos.

Já a evolução das proteínas IRGs segue um modelo distinto, baseado em um equilíbrio instável, no qual o hospedeiro desenvolve mecanismos de defesa mais eficientes contra o parasita ao mesmo tempo que o protozoário aprimora sua capacidade de escapar da resposta imune. Experimentos feitos por pesquisadores da Alemanha e de Portugal mostraram um exemplo dessa competição, que leva a um processo evolutivo mais rápido. Linhagens mais agressivas do toxoplasma neutralizam a ação das proteínas IRGs, que deveriam destruí-las. Mas, por razão ainda desconhecida, essa neutralização só ocorreu em camundongos criados em laboratório. As cepas mais agressivas do protozoário não interromperam a ação dessas proteínas em roedores silvestres, que têm maior diversidade de IRGs.

Não se sabe por que muitas espécies não têm os genes das IRGs. Uma hipótese é que manter um sistema de IRGs eficientes seria custoso para o hospedeiro, razão por que teriam desaparecido de vários vertebrados.

O mais interessante, segundo Gazzinelli, é que essa evolução combinada de estratégias de ataque e defesa são fundamentais para ambos os organismos serem bem-sucedidos na natureza. Esse fenômeno, a coevolução, se dá pela pressão de seleção à qual parasita e hospedeiro são submetidos. “Em termos práticos”, diz o pesquisador, “o toxoplasma evolui para infectar o hospedeiro, enquanto o hospedeiro evolui para neutralizar as adaptações do protozoário”. Esse processo é conhecido como coevolução rainha vermelha, em referência ao livro de Lewis Carrol Alice através do Espelho. Nele, a rainha diz a Alice: “Aqui é preciso correr tanto quanto se pode para ficar no mesmo lugar”.

O protozoário pode chegar ao organismo humano pelo consumo de água e alimentos (em geral carne crua ou malpassada) contaminados com ovos do parasita. Estima-se que metade da população brasileira — e um terço da mundial — esteja infectada. Disperso por fezes de animais domésticos, o protozoário assume sua forma ativa no organismo de pessoas com sistema imune debilitado e em grávidas, podendo contaminar o feto e até matá-lo. Apesar disso, o ser humano é considerado um hospedeiro acidental.

Até onde se sabe, as células de defesa dos seres humanos e de outros mamíferos não produzem os dois receptores que reforçam as barreiras dos roedores contra o toxoplasma. “Os seres humanos”, diz Gazzinelli, “podem ter desenvolvido outros receptores que favoreçam o controle do protozoário”.

Artigos científicos
GAZZINELLI, R. T. et al. Innate sensing of Toxoplasma gondii: an evolutionary tale of mice, cats and men. Cell Host & Microbe. v. 15, n. 2, p. 132-38. fev. 2014.
ANDRADE, W. A. et al. Combined action of nucleic acid-sensing Toll-like Receptors and TLR11/TLR12 heterodimers Imparts resistance to Toxoplasma gondii in mice. Cell Host & Microbe, v. 13, n. 1, p. 42-53. jan. 2013.

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