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Fisiologia

O cérebro e as infecções

Medicamentos usados para tratar distúrbios mentais podem afetar resistência a vírus, bactérias e tumores

PesoBHélio de AlmeidaEm experimentos feitos em animais, alguns medicamentos usados para tratar ansiedade em seres humanos retardaram o combate a infecções. Alguns antidepressivos, incluindo a fluoxetina, um dos mais usados no mundo, apresentaram efeitos semelhantes, enfraquecendo a defesa do organismo contra vírus e bactérias, enquanto um antipsicótico, o haloperidol, adotado no tratamento contra esquizofrenia, ativou as células de defesa, mesmo que não houvesse um problema iminente para resolverem. Medicamentos planejados para atuar sobre o sistema nervoso agem também sobre o sistema imune, mas não se trata de uma relação de mão única: estímulos sobre o sistema imune também podem ecoar sobre o nervoso, em um jogo de interferências recíprocas em que ora um ora outro assume o comando do organismo. As conclusões desses estudos, feitos no Brasil e em outros países, não podem ainda ser aplicadas de modo direto e imediato à realidade humana, por falta de levantamentos amplos que associem o uso de medicamentos contra distúrbios mentais a uma eventual maior incidência de infecções e até mesmo câncer. Em termos práticos, ao menos por enquanto as pessoas que tomam antidepressivos no Brasil (cerca de 17 milhões) ou ansiolíticos (20 milhões) não devem pensar em mudar o tratamento.

Em maio do ano passado, a médica veterinária Monica Sakai confirmou um efeito adicional do diazepam, um medicamento bastante usado para conter ansiedade. Em um dos experimentos que fez na Universidade McGill, em Montreal, no Canadá, como parte do doutorado na Universidade de São Paulo (USP), ela notou que o diazepam se ligava a proteínas específicas (receptores) do núcleo das células do tumor de Ehrlich, um tumor experimental de camundongos semelhante aos de mama e próstata em seres humanos. Essa afinidade indicou duas coisas: a primeira é que medicamentos desse grupo, os benzodiazepínicos, poderiam favorecer o desenvolvimento desse tipo de tumor; a segunda é que essa ligação, “embora indesejável à primeira vista, abre amplas oportunidades para a busca de medicamentos que se liguem a esses mesmos receptores, mas que combatam o tumor”, afirma o médico veterinário da USP João Palermo-Neto, coordenador da pesquisa, realizada em colaboração com Vassilios Papadopoulos, da Universidade McGill. Segundo Palermo-Neto, esses efeitos sobre o tumor de Ehrlich foram notados com uma dosagem de medicamento equivalente à usada para tratar ansiedade em seres humanos.

“Como psiquiatra, não vejo implicações clínicas imediatas”, diz Luiz Dratcu, médico brasileiro e especialista-chefe da divisão de psiquiatria do Guy’s Hospital, em Londres, um dos principais hospitais de ensino do serviço de saúde público britânico. Ele sugere muita cautela com as extrapolações dos resultados obtidos em laboratório para os seres humanos. Seu argumento é que não há registros de casos de câncer ou de infecções associados ao uso de benzodiazepínicos, receitados a milhões de pessoas ao redor do mundo há mais de 50 anos, em doses variáveis e frequentemente por períodos longos. “Prescritos corretamente, os benzodiazepínicos e os antidepressivos são drogas seguras”, diz ele. “Se realmente houvesse uma associação crítica entre essas drogas e o desenvolvimento de tumores, já teria emergido.” O psiquiatra Jair Mari, professor da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), sugere a realização de estudos epidemiológicos amplos para verificar se realmente o que foi visto em camundongos se passa também com seres humanos.

Estudos que examinem os possíveis impactos dos medicamentos contra distúrbios mentais além do sistema nervoso ainda são raros, principalmente no Brasil. O grupo de psiconeuroimunologia da Universidade Estadual de Londrina (UEL), Paraná, avaliou possíveis alterações do sistema imune e hormonal de 34 pessoas saudáveis e 40 portadoras de depressão que tomavam antidepressivos e eram atendidas no ambulatório do hospital da universidade.  Uma das conclusões: “Pessoas com depressão severa podem apresentar alterações na produção de hormônios como o cortisol e na resposta inflamatória”, afirma Edna Reiche, farmacêutico-bioquímica e uma das autoras desse trabalho, publicado em 2002 na Brazilian Journal of Medical and Biological Research.

Ainda não está claro se essas alterações decorrem do uso de antidepressivos, mas as implicações desses fenômenos podem ser amplas. “As células de defesa se multiplicam mais intensamente e as células de tumores incipientes, em especial em tecidos inflamados, podem se camuflar mais facilmente.” Segundo ela, essa inflamação intensa e às vezes crônica pode deixar o organismo mais vulnerável ao câncer, doenças cardíacas e autoimunes de origem inflamatória como a artrite reumatoide, principalmente se somada a uma predisposição genética e a fatores ambientais desfavoráveis.

Não só medicamentos podem enfraquecer a resistência a doenças. Estresse emocional intenso também pode desregular as respostas do sistema imune e contribuir para o desenvolvimento de câncer, propuseram Edna e as outras duas cofundadoras do grupo de psiconeuroimunologia da UEL, a psiquiatra Sandra Vargas Nunes e a biomédica Helena Morimoto, na Lancet Oncology em 2004. Agora um grupo da University College London confirma a relação direta entre estresse psicossocial e a maior incidência, a redução da sobrevida e o aumento da mortalidade de pessoas com câncer após analisar 414 estudos que investigavam essa interação. Nesse trabalho, publicado na Nature Oncology em 2008, a depressão, examinada isoladamente, aumentou a incidência em 29% e a mortalidade em 34%. De modo geral os efeitos variam de acordo com a intensidade do estresse e o tipo de câncer e do temperamento de cada pessoa. Claudius Galeno, um médico da Roma Antiga, já tinha observado, há quase dois mil anos, que mulheres então classificadas como melancólicas – hoje como deprimidas – eram mais suscetíveis a tumores de mama que as de temperamento extrovertido, então chamadas de sanguíneas.

Quem passou por uma gripe forte testemunhou essas interferências recíprocas entre o sistema nervoso, hormonal e imune ao sentir não só o corpo pesado, mas também uma depressão emocional passageira – nesse caso, o sistema de defesa influenciando o nervoso e o hormonal. Outro exemplo, também lembrado por Palermo-Neto, reflete uma situação oposta, de influência do sistema nervoso sobre o sistema imune: o agravamento da infecção pelo vírus causador do herpes, quando brotam feridas dolorosas geralmente nos lábios e nos órgãos genitais, após desgastes emocionais intensos como a morte de um familiar.

Uma das causas dessa conversa cruzada é uma família de 12 proteínas chamadas TLR, sigla de toll like receptors, encontradas na superfície de células de defesa e de neurônios. Especializadas no reconhecimento de agentes causadores de doenças como vírus e bactérias, essas proteínas podem ser acionadas pelos próprios microrganismos invasores, por medicamentos e moléculas produzidas pelo próprio organismo. Uma vez acionadas, as TLR induzem a produção de moléculas conhecidas como citocinas, que estimulam a produção de anticorpos e de células que vão combater vírus e bactérias. As citocinas podem também agir sobre o chamado eixo HPA: H de hipotálamo, uma região do cérebro; P de pituitária, uma glândula localizada na base do cérebro também conhecida como hipófise; e A de adrenal, uma glândula localizada sobre os rins. Essas proteínas, as citocinas, podem até mesmo eliminar neurônios que controlam o apetite e acionar a obesidade (ver adiante).

“Algumas citocinas podem levar à produção de hormônios como o cortisol quando estamos gripados”, exemplifica Palermo-Neto, que começou a estudar essas conexões há cerca de dez anos. Não há, porém, um efeito único. Algumas das cerca de 30 citocinas produzidas pelo organismo podem estimular o sistema nervoso e hormonal enquanto outras podem inibir. O organismo ganha com essa flexibilidade do eixo HPA, explica o pesquisador. Uma infecção que ative o eixo HPA pode se tornar, ainda que momentaneamente, tão importante quanto o estado de alerta desencadeado por hormônios em situações de perigo. Na prática, qualquer um dos três sistemas pode ser acionado a partir dos mesmos estímulos. “As células do sistema imune não conseguem transmitir impulsos elétricos como os neurônios, mas têm receptores (proteínas de superfície) para neurotransmissores como a adrenalina e a acetilcolina”, diz ele. “Do mesmo modo, neurônios têm receptores que são ativados por citocinas, que podem mudar sua atividade elétrica.”

Vistas em conjunto essas pesquisas sugerem que doenças que se manifestam no sistema nervoso podem se originar no sistema imune. Depressões severas e demência, por exemplo, podem resultar de desequilíbrios dos sistemas hormonal, nervoso e imune, como Brian Leonard, pesquisador da Universidade de Maastrich, na Holanda, argumenta em um artigo publicado em 2007 na Neurochemical Research. Ele se apoia em duas evidências clínicas. A primeira é que inflamações crônicas em pessoas deprimidas podem causar perdas contínuas de neurônios ao longo da vida. A outra é que, mesmo sem uma relação de causa e efeito, a depressão severa é um sintoma comum entre as pessoas que desenvolvem doenças neurológicas com perdas de neurônios, como o Alzheimer.

“Esses resultados sugerem aos psiquiatras mais atenção ao sistema imune”, comenta o biólogo Roberto Frussa Filho, professor da Unifesp que, em estudos publicados nos anos 1990, mostrou como o haloperidol pode atenuar o crescimento do tumor de Ehrlich – um efeito oposto ao dos ansiolíticos. Palermo-Neto concorda. Edna Reiche também: “Os psiquiatras poderiam trabalhar mais em equipes multidisciplinares”. Ela acredita que os médicos poderiam, em conjunto, dar mais atenção não só aos distúrbios emocionais ou ao tratamento contra câncer ou infecções, mas também ao bem-estar, à alimentação e aos hábitos sociais das pessoas doentes: é o que tenta fazer o grupo de Londrina, cujos pesquisadores, em um dos trabalhos mais recentes, em fase de conclusão, constataram uma queda na resistência contra infecções em crianças que haviam sofrido abuso sexual.

Os projetos
1. Neuroimunomodulação: efeitos do estresse e de citocinas nas relações bidirecionais entre os sistemas nervosos central e immune (nº 04/14128-0); Modalidade Projeto Temático; Coordenador João Palermo-Neto – USP; Investimento R$ 799.044,36 (FAPESP), R$ 50.000,00 (CNPq)
2. Avaliação da rede familiar das crianças e adolescentes vítimas de violência sexual doméstica e as repercussões imunológicas; Modalidade Projeto de Pesquisa de Pós-graduação; Coordenadora Sandra Odebrecht Vargas Nunes – UEL; Investimento R$ 20.000,00 (Fundação Araucária)
3. Depressão, estresse e sistema imune; Modalidade Projeto de Pesquisa de Pós-graduação; Coordenador Edna Maria Vissoci Reiche – UEL; Investimento R$ 5.000,00 (Hospital Universitário e UEL)
4. Mecanismos pró-inflamatórios envolvidos no controle hipotalâmico da fome e termogênese (nº 04/09789-7); Modalidade Projeto Temático; Coordenador Lício Augusto Velloso – Unicamp; Investimento R$ 1.094.670,17 (FAPESP)

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