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Genética

Queda de braço

Estudo procura genes que evitam os sintomas de um tipo de distrofia muscular

REPRODUÇÃOChip de RNAREPRODUÇÃO

A melhor forma de fazer frente a doenças genéticas para as quais hoje não há cura, como distrofias musculares, pode estar dentro dos próprios portadores. É o que sugere o trabalho de Patricia Arashiro, da Universidade de São Paulo (USP),  a ser publicado na revista PNAS, que identificou diferenças na atividade de genes entre pacientes com distrofia e pessoas que têm as alterações genéticas mas não desenvolvem a doença. Para a geneticista Mayana Zatz, coordenadora do estudo, o resultado mostra que nem tudo são células-tronco na busca por terapias – até agora as esperanças estavam depositadas nessas células capazes de dar origem a diversos tecidos.

Patricia estudou a distrofia fácio-escápulo-humeral (FSH), que afeta uma em cada 20 mil pessoas na população caucasoide do mundo todo e começa com uma fraqueza nos músculos faciais que torna difícil fazer bico com os lábios e fechar os olhos. Em seguida a doença progride para os músculos dos ombros, do abdome, dos braços e da bacia. Em alguns casos o paciente pode acabar preso à cadeira de rodas e os sintomas podem ser acompanhados por depressão, dores musculares e sensação de cansaço. O que chama a atenção na doença são os quadros clínicos muito variáveis, incluindo até pacientes sem sintomas, apesar de terem o mesmo defeito genético. Aí está o mistério: o que protege algumas pessoas dos efeitos nocivos das alterações genéticas? “Não tínhamos nada que pudesse explicar essa variabilidade”, conta Patricia.

Para entender de onde vêm essas diferenças na manifestação da distrofia, uma das linhas de pesquisa do Centro de Estudos do Genoma Humano – um dos 11 Centros de Pesquisa, Inovação e difusão (Cepids) apoiados pela FAPESP – Patricia coletou biópsias musculares de cinco famílias afetadas por distrofia FSH. Em cada família ela selecionou uma pessoa sem a mutação que causa a doença, outra com a mutação mas sem sintomas, e uma terceira realmente afetada pela distrofia. Desse material ela extraiu o ácido ribonucleico, o RNA, que indica quais genes estão ativos no músculo amostrado. Por exigência da Sociedade para Pesquisa Fácio-escápulo-humeral dos Estados Unidos, que financiou parte do trabalho, Patricia analisou os níveis de expressão dos genes de todos os 15 pacientes no laboratório do geneticista Louis Kunkel no Children’s Hospital da Universidade Harvard, nos Estados Unidos. Nessa análise, o nível de atividade dos genes aparece em cores diferentes em um chip de RNA, como representado no alto da página.

Variabilidade oculta
“O nosso estudo é o primeiro no mundo a comparar o perfil de expressão gênica entre portadores sintomáticos e assintomáticos de FSH”, afirma Patricia. Ela encontrou um grupo de 11 genes mais ativos nos portadores sem sintomas – genes que poderiam de alguma forma protegê–los das manifestações da doença. Três deles chamaram a atenção: são quimiocinas, proteínas que normalmente ajudam a recrutar células do sistema imunológico para focos de inflamação. Foi uma surpresa, até então nenhum trabalho tinha mostrado que essas quimiocinas fossem produzidas em maior abundância em qualquer tipo de distrofia muscular. Até agora o grupo da USP ainda não sabe como essas moléculas estariam interferindo nos sintomas da doença. “Precisamos fazer mais estudos”, frisa e repete Patricia.

Além de sugerir genes candidatos a proteger os portadores da mutação que causa a doença, a geneticista encontrou também alterações que dão pistas para entender como a FSH progride. Os pacientes afetados por essa distrofia que foram analisados parecem ter uma produção deficiente de moléculas de nome quase impronunciável – âncoras de glicosilfosfatidilinositol – que se ligam a proteínas logo que são produzidas dentro das células e as conduzem à membrana celular. “É possível que isso afete os mecanismos de sinalização entre as células”, explica Patricia. Os resultados também indicam uma possível alteração na conformação das histonas, proteínas essenciais no empacotamento do material genético dentro das células. O achado indica uma possível fonte de mudanças na expressão dos genes, já que a maneira como o DNA está enovelado tem efeito direto sobre quais partes estão expostas aos mecanismos de tradução dos genes em proteínas. Por fim o estudo mostrou também que uma maior quantidade de pequenas moléculas de RNA – os micro RNAs – parece impedir o funcionamento normal de genes que conduzem aos sintomas da distrofia.

Os resultados estão longe das respostas definitivas. Eles servirão como base para novos estudos que buscarão entender como o corpo pode compensar esses defeitos genéticos e, quem sabe, poderão até indicar possibilidades terapêuticas. Patricia e Mayana veem uma longa caminhada adiante, mas com rumos já mais promissores.

Artigo científico
ARASHIRO, P. et al. Transcriptional regulation differs in affected facioscapulohumeral muscular distrophy patients compared to asymptomatic related carriersPNAS. 2009

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